Mitigación de la pérdida cromosómica en células T diseñadas con CRISPR-Cas9

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología celular
• La inmunoterapia

Sus antecedentes:

• La edición del genoma CRISPR-Cas9 hace avanzar las terapias con células T.
• La pérdida de cromosomas es un problema potencial de seguridad en las aplicaciones de CRISPR-Cas9.

Objetivo del estudio:

• Para determinar si la pérdida cromosómica inducida por Cas9 está extendida.
• Evaluar la relevancia clínica de la pérdida de cromosomas.
• Identificar estrategias para mitigar la pérdida de cromosomas.

Principales métodos:

• Análisis sistemático en células T humanas primarias.
• Las pantallas CRISPR están ordenadas y agrupadas.
• Evaluación de un proceso de fabricación de células modificadas en un ensayo clínico (NCT03399448).

Principales resultados:

• La pérdida de cromosomas es generalizable en todo el genoma, afectando a los cromosomas objetivo.
• Las células T con pérdida de cromosoma persisten en el cultivo, lo que plantea desafíos clínicos.
• Un proceso de fabricación modificado y la expresión de p53 redujeron significativamente la pérdida de cromosomas.

Conclusiones:

• La pérdida de cromosomas inducida por Cas9 es un riesgo genotóxico significativo en la ingeniería de células T.
• Los procesos de fabricación modificados y la expresión de p53 ofrecen estrategias para mitigar este riesgo.
• Estos hallazgos son cruciales para la aplicación clínica segura de las terapias con células T diseñadas con CRISPR-Cas9.