La disección funcional masivamente paralela de las variantes genéticas no codificantes asociadas a la esquizofrenia

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• La genómica
• Psiquiatría molecular

Sus antecedentes:

• La esquizofrenia (SCZ) es altamente hereditaria, con miles de variantes genéticas implicadas, principalmente en regiones genómicas no codificantes.
• La comprensión de los patomecanismos de la SCZ se ve obstaculizada por las variantes causales desconocidas, sus funciones y los genes objetivo.

Objetivo del estudio:

• Mapear las variantes genéticas asociadas a la esquizofrenia con sus funciones en las células neuronales a escala.
• Identificar las variantes causales y sus genes diana que contribuyen a la fisiopatología de la SCZ.

Principales métodos:

• Implementación de una tubería de anotación de variantes masivamente paralelas (MVAP) para el mapeo variante-función.
• Integración de los datos epigenómicos y la detección de la interferencia CRISPR (CRISPRi).
• Análisis de las variantes en los tipos de células neuronales relevantes para la enfermedad.

Principales resultados:

• Se identificaron 620 variantes funcionales (1, 7%) asociadas con la SCZ.
• Se demostró que estas variantes operan de manera dependiente del desarrollo y la actividad neuronal.
• Variantes funcionales vinculadas a genes objetivo, procesos biológicos y fisiología neuronal alterada.

Conclusiones:

• Desarrolló una estrategia de varias etapas para priorizar las relaciones funcionales de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) a gen-endofenotipo.
• Proporcionó información biológica sobre los procesos moleculares dependientes del contexto afectados por la variación genética asociada a la SCZ.
• Conocimiento avanzado de los fundamentos genéticos de la esquizofrenia.