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Updated: Jul 12, 2025
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Published on: December 1, 2020
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ABPP-CoDEL: Descubrimiento guiado por perfiles proteomáticos basados en actividad de inhibidores covalentes dirigidos
Lulu Jiang1, Sixiu Liu2,3, Xinglong Jia1
1School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China.
Journal of the American Chemical Society
|October 19, 2023
Resumen
Este estudio introduce bibliotecas químicas codificadas por ADN dirigidas a la tirosina (DEL) para el descubrimiento de fármacos covalentes. El nuevo enfoque identificó con éxito inhibidores selectivos covalentes para enzimas clave, ampliando el alcance más allá de la modificación de la cisteína.
Área de la Ciencia:
- Química medicinal
- Biología Química
- Descubrimiento de drogas
Sus antecedentes:
- Las bibliotecas químicas codificadas por ADN (DEL) son herramientas establecidas para el descubrimiento de compuestos de plomo.
- El descubrimiento del ligando covalente utilizando DEL se ha centrado principalmente en los residuos de cisteína.
- Los residuos no cisteínicos representan un área poco explorada para las aplicaciones DEL covalentes.
Objetivo del estudio:
- Diseñar y evaluar los DEL covalentes dirigidos a la tirosina.
- Explorar nuevos sitios de modificación más allá de la cisteína para los DEL covalentes.
- Identificar los inhibidores selectivos covalentes dirigidos a los residuos de tirosina en las proteínas.
Principales métodos:
- Desarrollo de sondas covalentes de fluoruro de sulfonilo reactivo a la tirosina (SF).
- Análisis de reactividad de todo el proteoma para identificar las enzimas objetivo.
- Enriquecimiento utilizando DEL funcionalizados con SF para descubrir inhibidores covalentes.
- Perfiles proteomáticos basados en la actividad combinados con enriquecimiento DEL covalente (ABPP-CoDEL).
Principales resultados:
- Diseñaron y utilizaron con éxito un DEL de 67 millones de tirosina.
- Se han identificado tres enzimas modelo (fosfoglicerato mutasa 1, glutatión s-transferasa 1, dipeptidil peptidasa 3) como diana de la tirosina.
- Se descubrieron nuevos inhibidores covalentes dirigidos a la tirosina con modos de acción únicos.
- Se han detectado puntos calientes reactivos accesibles por ligando en las enzimas diana.
Conclusiones:
- La estrategia ABPP-CoDEL desarrollada permite el descubrimiento de enlaces covalentes selectivos contra varios objetivos de proteínas.
- Los residuos de tirosina pueden ser efectivamente dirigidos por DELs covalentes, ampliando el espacio químico para el descubrimiento de fármacos.
- Esta metodología tiene un potencial significativo para avanzar en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos covalentes.
