MDM2 La regulación de la señalización HIF causa disfunción microvascular en la miocardiopatía hipertrófica

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Cardiología molecular
• Biología vascular

Sus antecedentes:

• La disfunción microvascular es un sello distintivo de la remodelación cardíaca en la miocardiopatía hipertrófica (MCH).
• La patogénesis de la CMH está vinculada a las mutaciones del gen del sarcomero, pero el papel de las anomalías microvasculares está siendo investigado.
• Este estudio explora si la disfunción microvascular en la CMH es un evento primario relacionado con el crecimiento anormal, independiente de la hipertrofia ventricular.

Objetivo del estudio:

• Investigar la relación temporal entre la disfunción microvascular y la hipertrofia cardíaca en la CMH.
• Identificar los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción microvascular en la CMH.
• Determinar si la orientación hacia vías moleculares específicas puede prevenir la disfunción microvascular en la CMH.

Principales métodos:

• Utilizó imágenes de multimodalidad para rastrear la disfunción microvascular en modelos de ratón * Mybpc3 * y * Myh6 * mutantes de HCM.
• Se emplearon métodos moleculares para evaluar los niveles de proteínas, las interacciones y las modificaciones, centrándose en los factores de transcripción de la ubiquitina ligasa E3 MDM2 y HIF.
• Resultados validados mediante manipulación genética y farmacológica in vivo de las vías moleculares clave.

Principales resultados:

• La disfunción microvascular en los modelos de CMH se asoció con un crecimiento capilar miocárdico reducido en el desarrollo temprano, que precedió a la hipertrofia.
• MDM2 (minuto doble murino 2) fue identificado como un regulador clave de la estabilidad de HIF1α y HIF2α, afectando la expresión génica proangiogénica.
• La reducción genética o farmacológica de MDM2 normalizó los niveles de HIF y evitó la disfunción microvascular en ratones con CMH.

Conclusiones:

• Las mutaciones del sarcomero desencadenan la señalización MDM2 de los cardiomiocitos temprano en el desarrollo de la CMH.
• Esta señalización temprana contribuye a las alteraciones a largo plazo en el microambiente miocárdico.
• La regulación mediada por MDM2 de las vías HIF representa un objetivo terapéutico potencial para prevenir la disfunción microvascular relacionada con la CMH.