Orientación de las oncoproteínas intracelulares con los CAR centrados en los péptidos

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Biotecnología

Sus antecedentes:

• La mayoría de los cánceres son impulsados por proteínas intracelulares, lo que limita las inmunoterapias a los péptidos mutados (neoantígenos).
• El neuroblastoma, un cáncer pediátrico, tiene pocas mutaciones y es impulsado por redes de transcripción desreguladas.
• Las terapias actuales basadas en neoantígenos son insuficientes para los cánceres con bajas cargas mutacionales.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevas estrategias inmunoterapéuticas para el neuroblastoma dirigidas a las oncoproteínas intracelulares.
• Investigar el potencial de dirigirse al péptido QYNPIRTTF no mutado derivado de PHOX2B en el neuroblastoma.
• Diseñar receptores de antígeno quiméricos centrados en péptidos (PC-CAR) capaces de reconocer péptidos específicos asociados con tumores en múltiples alotipos de antígeno leucocitario humano (HLA).

Principales métodos:

• Identificación de péptidos enriquecidos con neuroblastomas derivados de proteínas tumorigénicas.
• Diseño y desarrollo de PC-CAR dirigidos al péptido QYNPIRTTF derivado de PHOX2B.
• Utilizando estrategias de contra-panning y modelado computacional para predecir y validar la reactividad cruzada en diferentes alotipos de HLA.

Principales resultados:

• El inmunopeptidoma del neuroblastoma está enriquecido con péptidos de las proteínas esenciales de la tumorigénesis.
• El péptido QYNPIRTTF derivado de PHOX2B fue identificado en HLA-A*24:02 y dirigido utilizando PC-CAR.
• Los PC-CAR de PHOX2B demostraron el reconocimiento de QYNPIRTTF en HLA-A*23:01, ampliando la focalización del alotipo HLA.
• Se ha demostrado la matanza potente y específica de las células de neuroblastoma in vitro y la regresión completa del tumor en ratones.

Conclusiones:

• Las PC-CAR ofrecen un enfoque prometedor para atacar las oncoproteínas intracelulares anteriormente inaccesibles para la inmunoterapia.
• Esta estrategia expande los objetivos inmunoterapéuticos potenciales más allá de los neoantígenos para los cánceres con baja carga mutacional.
• Los PC-CAR de PHOX2B muestran potencial para una aplicación clínica más amplia al dirigirse a otros alotipos de HLA.