Autoanticuerpos contra los IFN de tipo I en humanos con deficiencia de la vía NF-κB alternativa

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• Virología

Sus antecedentes:

• Los pacientes con síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1) con deficiencia de AIRE producen autoanticuerpos que neutralizan los interferones tipo I (IFN), lo que aumenta el riesgo de neumonía por COVID-19.
• Otras deficiencias genéticas también pueden conducir a una producción similar de autoanticuerpos y a una mayor susceptibilidad a infecciones virales graves.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las deficiencias de NIK, RELB o NF-κB2 están asociadas con la neutralización de los autoanticuerpos contra los IFN de tipo I.
• Para determinar el riesgo de neumonía por COVID-19 que amenaza la vida en pacientes con estas deficiencias.
• Explorar los mecanismos subyacentes, incluido el desarrollo del timo y la expresión de AIRE.

Principales métodos:

• Análisis de autoanticuerpos contra los IFN de tipo I en pacientes con deficiencias de NIK, RELB o NF-κB2.
• Evaluación del riesgo de neumonía por COVID-19 en estos grupos de pacientes.
• Examen de la estructura del timo y de las células epiteliales medulares del timo que expresan AIRE en individuos afectados.

Principales resultados:

• Los pacientes con deficiencia autosómica recesiva de NIK o RELB, o deficiencia específica autosómica dominante de NF-κB2 (p52LOF/ IκBδGOF), producen autoanticuerpos neutralizantes contra las IFN de tipo I.
• Estos pacientes presentan un mayor riesgo de neumonía por COVID-19 que amenaza la vida.
• En contraste, los individuos con otras variantes de NFKB2 (p52LOF/IκBδLOF, p52GOF/IκBδLOF) no producen estos autoanticuerpos.
• Los pacientes con trastornos de NIK, RELB o NF-κB2 muestran una estructura tímica anormal con reducción de las células que expresan AIRE, a diferencia de los pacientes con APS-1 que tienen pocos autoanticuerpos específicos del tejido.

Conclusiones:

• Los errores congénitos de la vía alternativa de NF-κB afectan el desarrollo de las células epiteliales del timo medular y la expresión de AIRE.
• Este deterioro subyace a la producción de autoanticuerpos contra los IFN de tipo I y la predisposición a enfermedades virales graves, incluido el COVID-19.
• Comprender estos vínculos genéticos con la autoinmunidad y la susceptibilidad viral es crucial para la estratificación del riesgo y las posibles estrategias terapéuticas.