Los nuevos agonistas pan-ERR mejoran la insuficiencia cardíaca al mejorar el metabolismo de los ácidos grasos...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Regulación del metabolismo
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La disfunción metabólica cardíaca es una característica clave de la insuficiencia cardíaca.
• Los receptores relacionados con el estrógeno (ERR) son críticos para regular el metabolismo cardíaco.
• La orientación de las ERR ofrece una estrategia terapéutica potencial para la HF, pero no se disponía de compuestos in vivo adecuados.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevos agonistas pan-ERR.
• Evaluar la eficacia de los agonistas de la ERR en un modelo de IR inducida por sobrecarga de presión.
• Elucidar los mecanismos moleculares y la dependencia de la isoforma del agonismo de la ERR en la HF.

Principales métodos:

• El diseño de fármacos basado en la estructura dio lugar a dos agonistas pan-ERR distintos (SLU-PP-332 y SLU-PP-915).
• Los estudios in vivo evaluaron la función cardíaca, la supervivencia y la remodelación cardíaca en un modelo de ratón HF.
• Se utilizaron ensayos multiómicos, de dependencia genética y in vitro para determinar los mecanismos y la especificidad.

Principales resultados:

• Los agonistas de la ERR mejoraron significativamente la función cardíaca, redujeron la fibrosis y aumentaron la supervivencia en ratones HF sin causar hipertrofia.
• Los análisis transcriptómicos y metabolómicos revelaron un aumento del metabolismo de los ácidos grasos y de la función mitocondrial.
• ERRγ fue identificado como el principal mediador de los efectos cardioprotectores del agonismo ERR.

Conclusiones:

• Los agonistas de la ERR preservan el metabolismo oxidativo cardíaco, proporcionando protección contra la HF inducida por sobrecarga de presión.
• Estos hallazgos ofrecen evidencia farmacológica para el desarrollo de agonistas de la ERR como nuevos fármacos terapéuticos para la IH.