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La edición en vivo de Scn5a salva el síndrome de QT largo tipo 3 en ratones

Man Qi ^1,2,3,4, Shuhong Ma ^1,2, Jingtong Liu ⁵

¹Shenzhen Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Chinese Academy of Medical Sciences, Fuwai Hospital, Shenzhen, China (M.Q., S.M., X.L., Y. Chang, Y.Z., Y.Y., M.Z., L.W.).
²Key Laboratory of Pluripotent Stem Cells in Cardiac Repair and Regeneration, State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Fuwai Hospital, Beijing, China (M.Q., S.M., X.L., J. Wei, Y. Chang, Y.Z., K.Z., Y.Y., M.Z., L.W., F.L.).
³Chinese PLA General Hospital, College of Pulmonary & Critical Care Medicine, Beijing Key Laboratory of OTIR, Beijing, China (M.Q.).
⁴Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing, China (M.Q., Y. Chen).
⁵State Key Laboratory of Genetic Engineering, School of Life Sciences, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China (J.L., Y.W.).
⁶National Health Commission Key Laboratory of Cardiovascular Regenerative Medicine, Fuwai Central-China Hospital, Central-China Branch of National Center for Cardiovascular Diseases, Zhengzhou, China (X.L., F.L.).
⁷Beijing Laboratory for Cardiovascular Precision Medicine, The Key Laboratory of Biomedical Engineering for Cardiovascular Disease Research, Ministry of Education, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing, China (W.-J.L., S.Z., F.L.).
⁸School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing, China (Y.S., J. Wang).
⁹Henan Academy of Innovations in Medical Science, Zhengzhou, China (G.H.).
¹⁰Institute for Cancer Research, Shenzhen Bay Laboratory, Shenzhen, China (A.S.L.).
¹¹Hangzhou Rongze Biotechnology Group Co, Ltd, Hangzhou, China (X.C.).

⁰Shenzhen Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Chinese Academy of Medical Sciences, Fuwai Hospital, Shenzhen, China (M.Q., S.M., X.L., Y. Chang, Y.Z., Y.Y., M.Z., L.W.).

Circulation +

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15 de noviembre de 2023

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Resumen

Los editores de bases de adenina administrados a través de AAV9-ABEmax corrigieron con éxito la variante del gen SCN5A en un modelo de ratón con síndrome de QT largo tipo 3, mejorando las arritmias cardíacas.

Área De La Ciencia

Genética cardiovascular
Biología molecular
Tecnologías de edición de genes

Sus Antecedentes

Las variantes patógenas en el gen SCN5A causan el síndrome de QT largo tipo 3 (LQTS3), una enfermedad cardíaca genética grave.
Los editores de bases de adenina ofrecen una nueva estrategia terapéutica mediante la conversión precisa de pares de bases A•T a G•C para corregir las mutaciones que causan enfermedades.

Objetivo Del Estudio

Evaluar la eficacia de la tecnología de edición de bases de adenina para corregir la variante SCN5A T1307M en un modelo de ratón de LQTS3.
Evaluar el impacto de la edición de genes en la electrofisiología cardíaca y el desarrollo de arritmias in vivo.

Principales Métodos

Se creó un modelo de ratón LQTS3 mediante la introducción de la variante T1307M en el gen Scn5a.
El editor de bases de adenina (ABEmax) se administró a través del serotipo 9 del virus adeno-asociado (AAV9) para corregir la variante patógena en el tejido cardíaco.
Se analizaron los parámetros electrofisiológicos y la eficiencia de edición en ratones tratados.

Principales Resultados

La administración de AAV9-ABEmax logró hasta un 99, 20% de corrección de las transcripciones de Scn5a en ratones tratados.
Las tasas de corrección del ARNm Scn5a por encima del 60% eliminaron efectivamente la prolongación del intervalo QT, mientras que las tasas más bajas aliviaron la condición.
No se detectaron eventos de edición de ADN o ARN fuera del objetivo, y la corrección parcial no indujo arritmias graves.

Conclusiones

La edición in vivo de AAV9-ABEmax demuestra el potencial para corregir las variantes de SCN5A y mejorar los fenotipos de arritmia asociados con LQTS3.
Este estudio proporciona una prueba de concepto para el uso de la edición de bases como un enfoque terapéutico para las arritmias hereditarias.

Palabras clave:

arritmias cardíacas Terapia genética síndrome del intervalo QT largo

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