Conocimientos estructurales sobre la escisión de citoquinas por la caspasa inflamatoria-4

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Las caspasas inflamatorias son cruciales para la inmunidad innata, procesando citoquinas como los miembros de la familia IL-1.
• Los inflamasomas canónicos y la caspasa-1 son tradicionalmente conocidos por la división de pro-IL-1β y pro-IL-18.
• La base estructural para el procesamiento de citoquinas inflamatorias mediadas por caspases permaneció en gran medida indefinida.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la caspasa-4 humana en el procesamiento pro-IL-18.
• Elucidar los mecanismos estructurales de la caspasa-4 que interactúa con sus sustratos.
• Comprender cómo la caspasa-4 contribuye a la liberación de IL-18 independientemente de los inflamasomas canónicos.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para evaluar la actividad de escisión de la caspasa-4 en el pro-IL-18.
• Microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para determinar la estructura del complejo caspase-4-pro-IL-18.
• Análisis comparativo de los mecanismos de unión y de escisión del sustrato con gasdermina D.

Principales resultados:

• La caspasa-4 humana divide eficientemente el pro-IL-18, similar a la caspasa-1.
• La capacidad de Caspase-4 para dividir tanto la pro-IL-18 como la gasdermina D permite la liberación de IL-18 sin inflamatorios canónicos.
• Cryo-EM reveló dos interfaces de interacción distintas entre la caspasa-4 y la pro-IL-18, incluidas las interacciones en el sitio activo y en el exócito.
• Los mecanismos identificados para la captura y escisión del sustrato de citoquinas difieren de los de la gasdermina D.

Conclusiones:

• La caspasa-4 humana posee una significativa actividad de procesamiento pro-IL-18, ofreciendo una vía alternativa para la liberación de IL-18.
• Los conocimientos estructurales proporcionan un marco para comprender la función de la caspasa-4 en la inmunidad innata y las enfermedades inflamatorias.
• Estos hallazgos desafían el papel exclusivo de la caspasa-1 en el procesamiento de IL-18 y resaltan la especificidad más amplia del sustrato de la caspasa-4.