Reconocimiento y maduración de la IL-18 por el inflamatorio no canónico caspase-4

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los inflamatorios canónicos (caspase-1) y no canónicos (caspase-4/5/11) cortan la gasdermina D (GSDMD) para inducir la piroptosis.
• Caspase-1 procesa IL-1β e IL-18, pero los objetivos de la caspase-4/5/11 activados por lipopolisacáridos siguen siendo en gran medida desconocidos.
• La comprensión de los objetivos inflamatorios no canónicos es crucial para la investigación de la inmunidad y las enfermedades.

Objetivo del estudio:

• Para determinar si la caspasa-4/5/11 activada por lipopolisacáridos puede procesar la IL-18.
• Elucidar el mecanismo molecular de la interacción de la caspasa-4/5/11 con el pro-IL-18.
• Investigar la base estructural de las diferencias específicas de las especies en el procesamiento de IL-18.

Principales métodos:

• Ensayos enzimáticos in vitro con caspasa humana recombinante y caspasa de ratón.
• Determinación de la estructura cristalina del complejo caspase-4-pro-IL-18.
• Modelos de infección bacteriana para evaluar el procesamiento de IL-18 in vivo.

Principales resultados:

• La caspasa-4 humana, pero no la caspasa-11 del ratón, procesa eficientemente la pro-IL-18 in vitro y durante la infección bacteriana.
• La estructura cristalina revela un mecanismo de reconocimiento de sustrato binario que involucra interacciones catalíticas y exóticas para pro-IL-18.
• Caspase-4, -5, y -1 utilizan un reconocimiento binario similar para pro-IL-18, mientras que la desviación exosita de caspase-11 impide la unión.
• La escisión por caspasa-1, -4, o -5 induce cambios conformacionales en IL-18, generando sitios de unión al receptor.

Conclusiones:

• La IL-18 se ha identificado como un objetivo directo de la caspasa-4/5 humana activada por lipopolisacáridos.
• El estudio revela un cambio de paradigma en la comprensión de los mecanismos de defensa no canónicos mediados por inflamatorios.
• Los hallazgos mejoran la comprensión del papel de la IL-18 en la inmunidad y la patogénesis de la enfermedad.