La desorganización de la matriz extracelular causada por la deficiencia de ADAMTS16 conduce a la válvula aórtica...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología del desarrollo
• La genética

Sus antecedentes:

• Comprender los mecanismos moleculares del desarrollo de la válvula aórtica y la formación de la válvula aórtica bicúspide (VAB) es crucial para optimizar las estrategias de tratamiento de la VAB.
• La familia de genes ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina) juega un papel en el desarrollo y las enfermedades cardiovasculares.
• Investigaciones anteriores han reconocido cada vez más genes involucrados en el desarrollo de la válvula aórtica y la formación de BAV.

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones de los miembros de la familia ADAMTS en el desarrollo de la válvula aórtica y la formación de la válvula aórtica.
• Para identificar los genes ADAMTS específicos implicados en la etiología de BAV.
• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la BAV asociada a ADAMTS.

Principales métodos:

• Cribado de genes de la familia ADAMTS en peces cebra y secuenciación de ADN en una cohorte de pacientes con BAV.
• Análisis de la expresión génica utilizando hibridación in situ y rastreo genético en modelos de pez cebra y ratón.
• Generación de modelos de ratón knock-out y knockin del gen ADAMTS utilizando CRISPR/Cas9.
• El rastreo de linaje, la secuenciación masiva de ARN y los estudios de células madre pluripotentes inducibles para analizar la regulación celular y las vías de señalización.
• Inmunohistoquímica para evaluar las anomalías de las válvulas cardíacas y los componentes de la matriz extracelular.

Principales resultados:

• ADAMTS16 fue identificado como un gen causante de BAV, con una variante específica (p. H357Q) encontrada en una familia hereditaria de BAV.
• ADAMTS16 exhibe un patrón de expresión espacio-temporal único durante el desarrollo de la válvula aórtica.
• Los modelos de ratón con deficiencia de Adamts16 mostraron un fenotipo BAV caracterizado por la fusión de la cúspide y el engrosamiento de la válvula.
• La deficiencia de ADAMTS16 en las células del linaje Tie2 recapituló el fenotipo BAV, afectando a las células endotelial y del segundo campo cardíaco.
• Se observó una mejora de la señalización de FAK y niveles elevados de fibronectina en modelos con deficiencia de ADAMTS16.

Conclusiones:

• Se identificó una nueva variante de ADAMTS16 causante de BAV (p. H357Q).
• La deficiencia de ADAMTS16 está directamente relacionada con la formación de válvulas aórticas bicúspidas.
• Estos hallazgos proporcionan información crítica sobre las bases genéticas y moleculares de BAV.