Mecanismos celulares tempranos de la susceptibilidad a la tuberculosis inducida por el interferón tipo I

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Enfermedades infecciosas
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La patogénesis de la tuberculosis (TB) implica firmas de interferón de tipo I (IFN) impulsadas por neutrófilos, pero los mecanismos celulares no están claros.
• La Mycobacterium tuberculosis (Mtb) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo.
• Comprender la base celular de la tuberculosis es crucial para desarrollar nuevas terapias.

Objetivo del estudio:

• Investigar las fuentes y funciones celulares del IFN de tipo I durante la infección por Mtb.
• Elucidar el papel de las pDC y los macrófagos en la patogénesis de la TB.
• Identificar los mecanismos por los que el IFN de tipo I contribuye a la enfermedad de tuberculosis activa.

Principales métodos:

• Modelos de ratones y primates no humanos de la infección por Mtb.
• Agotamiento de las poblaciones específicas de células inmunes (pDC).
• Interrupción de la señalización del receptor IFN tipo I específica para el tipo de célula.
• Análisis de secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq).

Principales resultados:

• Los macrófagos intersticiales (IM) y los pDC son los principales productores de IFN de tipo I durante la infección por Mtb.
• Los pDC se acumulan cerca de los granulomas Mtb humanos y su agotamiento reduce la carga Mtb.
• La señalización IFN de tipo I perjudica la capacidad de los GI para controlar Mtb al reducir su respuesta a IFNγ.
• Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) pueden activar las pDC en la enfermedad impulsada por IFN.

Conclusiones:

• Los IFN de tipo I derivados de la pDC promueven la replicación de Mtb al deteriorar la función del IM.
• Este mecanismo contribuye a la patogénesis activa de la tuberculosis y al reclutamiento de neutrófilos.
• Dirigirse a la IFN de tipo I derivada de la pDC puede ofrecer una nueva estrategia terapéutica para la TB.