Un eje de señalización de IL-4 en la médula ósea impulsa la mielopoyesis pro-tumorigénica

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las células mieloides son reguladores clave del microambiente inmune del tumor, a menudo suprimiendo la inmunidad antitumoral.
• Los mecanismos moleculares específicos que impulsan los fenotipos de células mieloides inmunosupresoras en el cáncer aún no se comprenden por completo.

Objetivo del estudio:

• Identificar los impulsores moleculares de las células mieloides inmunosupresoras en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM).
• Investigar el potencial terapéutico de dirigirse a la vía IL-4 en combinación con el bloqueo PD-1/PD-L1 para el NSCLC.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN unicelular del NSCLC humano y del ratón.
• Modelos de ratón con knockout condicional para evaluar el papel del receptor alfa de IL-4 (IL-4Rα) en las células progenitoras mieloides y maduras.
• Ensayos clínicos en los que se evaluó el dupilumab (anticuerpo anti-IL- 4Rα) junto con el bloqueo PD- 1/ PD- L1 en pacientes con CPNM.

Principales resultados:

• La interleucina-4 (IL-4) fue identificada como el principal motor del fenotipo de macrófago inmunosupresor que se infiltra en el NSCLC.
• La eliminación de IL-4Rα en las células progenitoras mieloides tempranas, pero no maduras, redujo la carga tumoral.
• La IL-4 de los basófilos y los eosinófilos de la médula ósea programa el desarrollo de células mieloides inmunosupresoras.
• El agotamiento de los basófilos redujo la carga tumoral y normalizó la mielopoyesis.
• En un ensayo clínico, dupilumab más el bloqueo del punto de control redujeron los monocitos circulantes, aumentaron las células T CD8 y condujeron a una respuesta casi completa en un paciente.

Conclusiones:

• La IL-4 juega un papel crítico en la orquestación de la mielopoyesis inmunosupresora en el cáncer.
• La orientación de la IL-4Rα en combinación con inhibidores del punto de control inmune representa una nueva estrategia terapéutica para el NSCLC.
• La inmunoterapia contra el cáncer puede requerir enfoques sistémicos dirigidos al desarrollo de células mieloides más allá del sitio del tumor.