Conformaciones de péptidos macrocíclicos muestreados por resonancia magnética nuclear: modelos para la permeabilidad...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• La conformación del péptido dicta la actividad biológica y el diseño del fármaco.
• La resonancia magnética nuclear (RMN) es clave para la determinación de la estructura en estado de solución.
• Existen desafíos para el análisis de RMN de péptidos N-metilados debido a las señales débiles.

Objetivo del estudio:

• Introducir un nuevo enfoque de RMN que utilice NOE exactos (eNOE) para péptidos macrocíclicos modificados.
• Investigar paisajes conformacionales de péptidos en varios entornos celulares simulados.
• Determinar estructuras de alta precisión para el diseño de fármacos y comprender la función biológica.

Principales métodos:

• Los NOE exactos utilizados (eNOE) en mezclas de disolventes viscosos.
• Replicó diversos entornos celulares para estudiar las conformaciones de los péptidos.
• Se obtienen estructuras de alta precisión para la ciclosporina A y la omfalotina A (OmphA).

Principales resultados:

• Se ha logrado una alta precisión (rmsd del átomo de la columna vertebral de 0,10 Å) para las estructuras de ciclosporina A.
• Se identificaron estados conformacionales distintos para la omfalotina A (OmphA) en diferentes entornos.
• Se presentó un modelo de permeación celular para OmphA basado en cambios conformacionales.

Conclusiones:

• Los eNOE proporcionan información estructural detallada para péptidos dinámicos y modificados.
• OmphA sufre transiciones conformacionales significativas, incluida la reorganización de enlaces H y la isomerización cis-trans, durante los cambios ambientales.
• Se supone que la cinética de estos cambios conformacionales es crítica para la permeabilidad de la membrana de OmphA.