APOE3ch altera la respuesta microglial y suprime la diseminación y propagación de tau inducida por Aβ

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Patología

Sus antecedentes:

• Una rara mutación de APOE3 Christchurch (APOE3ch) se relacionó con la resistencia a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (EA).
• El mecanismo protector de APOE3ch contra la EA, particularmente su papel en la patología de la beta amiloide (Aβ) y la tau, sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto funcional de la mutación APOE3ch en la patología de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón humanizado.
• Determinar si APOE3ch influye en la diseminación y propagación de amiloides y tau, y en la respuesta microglial asociada.

Principales métodos:

• Generó un modelo de ratón humanizado APOE3ch.
• Cruzó los ratones APOE3ch con un modelo de depósito de placa Aβ.
• Extracto cerebral de AD-tau inyectado para evaluar la siembra y propagación de tau en presencia o ausencia de amiloide.
• Se analizaron las respuestas de las células microgliales y mieloides y la unión de APOE3ch a los proteoglicanos de sulfato de heparina.

Principales resultados:

• La expresión de APOE3ch condujo a dislipidemia periférica y reducción de la patología tau asociada a la placa.
• Se observó una disminución de la respuesta amiloide y una mayor activación microglial alrededor de las placas Aβ.
• Se ha demostrado un aumento de la fagocitosis de las células mieloides y la degradación de los agregados tau, vinculados a una unión más débil de APOE3ch a los proteoglicanos de sulfato de heparina.
• APOE3ch suprimió la siembra y propagación de tau inducida por Aβ al influir en la respuesta microglial a las placas Aβ.

Conclusiones:

• APOE3ch confiere protección contra la tauopatía inducida por Aβ a través de la modulación de las respuestas microgliales y el aumento del aclaramiento de los agregados de tau.
• Estos hallazgos sugieren nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las vías mediadas por APOE3ch para la enfermedad de Alzheimer y las tauopatías relacionadas.