Descubrimiento de una clase estructural de antibióticos con aprendizaje profundo explicable

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología computacional
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La resistencia a los antibióticos es una amenaza crítica para la salud mundial que requiere el descubrimiento de nuevos medicamentos.
• Los modelos actuales de aprendizaje profundo para el descubrimiento de fármacos a menudo actúan como cajas negras, sin interpretabilidad química.
• La identificación de subestructuras químicas específicas vinculadas a la actividad antibiótica es crucial para el diseño racional de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un enfoque de aprendizaje profundo basado en subestructuras explicable para descubrir nuevas clases de antibióticos.
• Identificar las subestructuras químicas asociadas con una alta actividad antibiótica y baja citotoxicidad.
• Para guiar la exploración de grandes espacios químicos para posibles fármacos candidatos.

Principales métodos:

• Se examinaron 39.312 compuestos por actividad antibiótica y citotoxicidad.
• Redes neuronales gráficas aplicadas para predecir la actividad y la citotoxicidad de más de 12 millones de compuestos.
• Se utilizaron algoritmos de gráficos explicables para identificar las relaciones estructura-actividad y las razones del potencial antibiótico.

Principales resultados:

• Se han identificado subestructuras químicas específicas relacionadas con una potente actividad antibiótica y una baja citotoxicidad para las células humanas.
• Validación empírica de 283 compuestos, encontrando enriquecimiento en las clases estructurales de antibióticos predichas.
• Se descubrió una nueva clase de compuestos selectivos contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y los enterococos resistentes a la vancomicina, demostrando su eficacia en modelos de infección en ratones.

Conclusiones:

• El enfoque de IA explicable desarrollado guía efectivamente el descubrimiento de nuevas clases estructurales de antibióticos.
• Los modelos de aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos pueden interpretarse, proporcionando valiosos conocimientos químicos.
• Esta metodología acelera la identificación de los antibióticos que se necesitan con urgencia para combatir la resistencia.