Activación asimétrica dependiente de Rab29 de la repetida quinasa 2 rica en leucina

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología estructural
• La genética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones de ganancia de función en la leucina rica en repetición quinasa 2 (LRRK2) son la causa genética más común de la enfermedad de Parkinson de aparición tardía.
• La activación de LRRK2 está regulada espacialmente e implica el reclutamiento a los orgánulos de la membrana por Rab29, una Rab GTPasa.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo estructural de la activación de LRRK2 por Rab29.
• Proporcionar información sobre el diseño de inhibidores de LRRK2 para la enfermedad de Parkinson.

Principales métodos:

• Se utilizó la crio-microscopía electrónica (cryo-EM) para determinar las estructuras de los complejos Rab29-LRRK2.
• Análisis de tres estados oligoméricos distintos capturados durante el reclutamiento y la activación de LRRK2.

Principales resultados:

• Rab29 induce un nuevo conjunto tetramérico de LRRK2, que comprende dos protómeros centrales activos y dos protómeros periféricos inactivos.
• Los protómeros LRRK2 activos en el tetrámer se asemejan a la conformación a la que se dirigen los inhibidores de la quinasa tipo I como DNL201.

Conclusiones:

• El estudio revela la base estructural para la regulación espacial de LRRK2 por Rab29.
• Estos hallazgos ofrecen ideas críticas para el diseño racional de inhibidores de LRRK2 para la terapéutica de la enfermedad de Parkinson.