Inhibidores dirigidos a MYC generados a partir de una biblioteca estereodiversificada de péptidos cíclicos

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Química orgánica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los péptidos macrocíclicos ofrecen un potencial terapéutico, pero se enfrentan a desafíos en la síntesis y el cribado.
• El desarrollo de métodos eficientes para construir y analizar bibliotecas de péptidos es crucial para el descubrimiento de fármacos.
• Dirigirse a oncoproteínas como MYC es una estrategia clave en el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Introducir la segunda generación de la biblioteca de péptidos cíclicos (NTB) con diseño y síntesis mejorados.
• Aplicar la biblioteca NTB para la identificación de nuevos agentes dirigidos al MYC.
• Evaluar el potencial terapéutico de los péptidos bicíclicos identificados dirigidos al MYC.

Principales métodos:

• Se utilizó una reacción de metástasis de apertura de anillo en tándem y de metástasis de cierre de anillo (ROM-RCM) para la ciclización en un solo paso de péptidos lineales.
• Desarrolló un proceso de desalilación fácil de un solo paso para la secuenciación de péptidos cíclicos de EM/EM.
• Se examinó la biblioteca de NTB contra el epítopo E363-R378 de MYC y se realizaron estudios celulares in vitro.

Principales resultados:

• Se sintetizó con éxito una biblioteca de péptidos bicíclicos estereodiversificados utilizando una estrategia ROM-RCM eficiente.
• Identificó varios péptidos bicíclicos que se dirigen a MYC.
• Se ha demostrado que el candidato NT-B2R suprime efectivamente la transcripción de MYC y la proliferación celular in vitro.

Conclusiones:

• La biblioteca NTB proporciona una plataforma poderosa y versátil para el descubrimiento de terapias de péptidos macrocíclicos.
• El enfoque ROM-RCM desarrollado representa un avance significativo en la síntesis de péptidos macrocíclicos.
• NT-B2R se muestra prometedor como un agente terapéutico potencial para los cánceres impulsados por MYC.