Ptpn23 controla el patrón del túbulo T cardíaco al promover el ensamblaje del complejo de distrofina-glicoproteína

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología celular
• Cardiología molecular

Sus antecedentes:

• Los túbulos transversales cardíacos (T-tubulos) son vitales para el acoplamiento de excitación-contracción.
• La organización del túbulo T se basa en el anclaje a los discos Z sarcoméricos a través de los costámeros.
• El complejo distrofina-glicoproteína (DGC) es un componente clave del costamero, pero su papel en la formación de túbulos T no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 23 (Ptpn23) en la formación y mantenimiento de los túbulos T cardíacos.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales Ptpn23 interactúa con los costámeros y el DGC.

Principales métodos:

• Se generaron ratones Ptpn23 y α-actinin-2 knockout específicos para los cardiomiocitos utilizando Cre/Loxp y CRISPR/Cas9.
• Utilizó AAV9 para la edición de genes in vivo y la mutagénesis somática de mosaico.
• Estructura del tubo T evaluada mediante microscopía electrónica y tinción fluorescente (Di-8-ANEPPS, Cav3).
• Se analizaron el ensamblaje de DGC y las interacciones de proteínas mediante fraccionamiento de gradiente de glicerol y SDS-PAGE.

Principales resultados:

• Reducción de la expresión de Ptpn23 observada en pacientes con insuficiencia cardíaca de miocardiopatía dilatada y en ratones.
• La deleción de Ptpn23 causó desorganización de los túbulos T, cardiomiopatía dilatada progresiva y diámetros de los túbulos T agrandados.
• Ptpn23 es esencial para la integridad costamérica, interactuando con la α-actinina y la distrofina para anclar los túbulos T.
• Pérdida de los defectos de los túbulos T con fenocopia de distrofina observados en ratones con knockout Ptpn23.

Conclusiones:

• Ptpn23 es indispensable para la formación y el mantenimiento de los túbulos T cardíacos.
• Ptpn23 coordina el ensamblaje de DGC en los costámeros, interactuando con la α-actinina para el patrón adecuado del túbulo T.
• Ptpn23 juega un papel celular autónomo en la escultura de la morfología de los túbulos T durante el desarrollo del corazón.