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Updated: Jul 5, 2025
10:46
Dissection of Enhancer Function Using Multiplex CRISPR-based Enhancer Interference in Cell Lines
Published on: June 2, 2018
9.3K
Las variantes de potenciadores de afinidad que optimizan interrumpen el desarrollo
Fabian Lim1,2,3, Joe J Solvason1,2,4, Genevieve E Ryan1,2
1Department of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA.
Nature
|January 17, 2024
Resumen
Los sitios de unión subóptimos en potenciadores, como el regulador genético del desarrollo de extremidades ZRS, pueden causar polidactilia cuando las variantes de un solo nucleótido (SNV) aumentan ligeramente la afinidad de unión, lo que lleva a una expresión genética alterada y a la enfermedad.
Área de la Ciencia:
- La genética
- Biología del desarrollo
- Biología molecular
Sus antecedentes:
- Los potenciadores regulan el tiempo y la ubicación de la expresión génica, albergando la mayoría de las variantes asociadas a la enfermedad.
- El ZRS (Zone of Polarizing Activity Regulatory Sequence) es un potenciador clave de los vertebrados que controla la expresión de Shh en el desarrollo de las extremidades.
- Las variantes humanas de un solo nucleótido (SNV) en el ZRS están relacionadas con la polidactilia, pero los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros.
Objetivo del estudio:
- Para investigar cómo el ZRS codifica la actividad específica del tejido.
- Para aclarar los mecanismos por los cuales los SNV ZRS causan polidactilia.
- Comprender el papel de la afinidad del sitio de unión en la función del potenciador y la patogénesis de la enfermedad.
Principales métodos:
- Análisis de la afinidad del sitio de unión ETS dentro del ZRS.
- Introducción de SNV humanos y variantes sintéticas en el ZRS para evaluar los efectos sobre la afinidad de unión ETS-A.
- Evaluación de los fenotipos de polidactilia en relación con la afinidad de unión alterada.
- Examen de los efectos de la SNV en otros sitios de unión al factor de transcripción (ETS, IRF, HOX, AP-1) en varios potenciadores.
Principales resultados:
- Los sitios ETS en el ZRS muestran una baja afinidad de unión, incluido un sitio altamente sensible, ETS-A.
- Los SNV humanos específicos y una variante sintética aumentan sutilmente la afinidad de unión a ETS-A (15% a ~25%), causando polidactilia con penetración y gravedad consistentes.
- El aumento de la afinidad de unión se correlaciona con fenotipos de polidactilia más severos y penetrantes.
- Las SNV que optimizan la afinidad en varios sitios de unión del factor de transcripción a través de múltiples potenciadores conducen a la expresión génica de ganancia de función.
Conclusiones:
- La afinidad subóptima del sitio de unión en los potenciadores representa una vulnerabilidad genómica.
- Los SNV que optimizan ligeramente la afinidad de unión pueden ser patógenos, causando enfermedades como la polidactilia.
- La identificación de SNVs que optimizan la afinidad ofrece un enfoque mecanicista para identificar las variantes causales en las enhanceropatías.
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