Uridina Bisfosfonatos Diferenciar las superfamilias de fosfoglicosiltransferasa

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular
• Química de los carbohidratos
• Inhibición de las enzimas

Sus antecedentes:

• Los glucoconjugados bacterianos complejos median las interacciones huésped-patógeno y simbionte.
• Las fosfoglicosiltransferasas (PGTs) inician la biosíntesis de glucoconjugados mediante la transferencia de azúcares fosfos.
• Las PGT existen como superfamilias politópicas y monotópicas distintas con diferentes estructuras y mecanismos.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevos inhibidores del bifosfonato de uridina (UBP).
• Investigar los efectos inhibidores de las UBPs en las PGT politópicas (WecA) y monotópicas (PglC).
• Para aclarar los distintos modos de unión de ligandos de las diferentes superfamilias de PGT.

Principales métodos:

• Síntesis de una serie de bifosfonatos de metileno sustituidos (CXY-BP) y de uridina (UBP).
• Evaluación de las UBP y los azúcares UBP como inhibidores de las PGT WecA (politópica) y PglC (monotópica).
• Análisis de las relaciones estructura-actividad, incluida la estereoquímica y la incorporación de la fracción de azúcar.

Principales resultados:

• Diferentes UBPs exhibieron diferentes potencias inhibidoras contra WecA y PglC, lo que indica mecanismos de unión distintos.
• El análogo CHF-BP mostró una inhibición diferencial de PglC basada en la estereoquímica.
• La incorporación de N-acetilglucosamina (GlcNAc) mejoró significativamente la afinidad de unión para la PGT monotópica.

Conclusiones:

• Las UBP sirven como valiosas sondas mecanicistas para las transferasas de fosfoglicosilo.
• Los modos de unión de ligandos difieren significativamente entre las superfamilias de PGT politópicas y monotópicas.
• Los azúcares UBP son prometedores para el desarrollo de nuevos antibióticos dirigidos a las PGT monotópicas procariotas.