Las mutaciones de BTK afectadas por la quinasa son susceptibles al BTK en etapa clínica y al degradador IKZF1/3...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las mutaciones adquiridas en la tirosina quinasa de Bruton (BTK) confieren resistencia a los inhibidores de BTK en tumores malignos de células B.
• Estas mutaciones pueden alterar la actividad enzimática y promover nuevas interacciones proteína-proteína, manteniendo la señalización del receptor de células B (BCR).
• Los inhibidores de BTK existentes son menos eficaces contra estas mutaciones resistentes.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar las distintas actividades enzimáticas y funciones de señalización de las mutaciones adquiridas de resistencia a BTK.
• Evaluar un nuevo degradador de BTK, NX-2127, para su eficacia contra las proteoformas mutantes de BTK.
• Demostrar el potencial terapéutico de la degradación de BTK en la superación de la resistencia al inhibidor.

Principales métodos:

• Identificación y caracterización enzimática de las mutaciones de resistencia al inhibidor de BTK.
• Evaluación de las nuevas interacciones proteína-proteína mediadas por BTK mutante.
• Evaluación preclínica y clínica de NX-2127, un degradador de BTK e IKZF1/ 3, en pacientes con células derivadas de pacientes y con leucemia linfocítica crónica (LLC).

Principales resultados:

• Se han identificado mutaciones de BTK con actividad enzimática alterada y nuevas funciones de andamio oncogénico.
• NX-2127 se une eficazmente e induce la degradación proteasómica de varias proteoformas mutantes de BTK.
• El tratamiento con NX-2127 en pacientes con CLL logró una degradación de BTK superior al 80% y demostró un beneficio terapéutico.

Conclusiones:

• El BTK mutante posee una función de andamio oncogénico que conduce a la resistencia a los inhibidores de BTK clínicamente aprobados.
• La degradación de BTK a través de NX-2127 supera este mecanismo de resistencia.
• NX-2127 representa una estrategia terapéutica prometedora para las neoplasias de células B con resistencia adquirida a BTK.