La inactivación de la enzima málica 1 en las células endoteliales alivia la hipertensión pulmonar

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Regulación del metabolismo
• Enfermedad vascular pulmonar

Sus antecedentes:

• La hipertensión pulmonar (HP) es una afección grave relacionada con la desregulación metabólica.
• Los mecanismos celulares precisos de la patogénesis de PH siguen sin estar claros.
• La enzima málica 1 (ME1) es una enzima metabólica clave que conecta la glucólisis y el ciclo TCA.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel y el mecanismo de la EM1 en el desarrollo de la hipertensión pulmonar.
• Explorar el ME1 como un objetivo terapéutico potencial para la hipertensión.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratones knockout ME1 globales y específicos para el endotelio.
• Se empleó ARN pequeño de horquilla y un inhibidor de ME1 (ME1 *) en células endoteliales de la arteria pulmonar.
• Se llevó a cabo un análisis metabólico y metabólico de caballo de mar.
• Se evaluó la eficacia terapéutica de ME1* en modelos animales de PH.

Principales resultados:

• La expresión y actividad de ME1 fueron elevadas en los tejidos pulmonares de PH.
• El KO de ME1 atenuó la hipoxia o el PH inducido por SuHx.
• La deleción endotelial de ME1 está protegida contra la remodelación vascular pulmonar.
• La inhibición de ME1 aumentó la producción de adenosina, activando la señalización del receptor A2A, aumentando el óxido nítrico y reduciendo la inflamación.

Conclusiones:

• El aumento de la regulación de ME1 en las células endoteliales es un factor clave de la patogénesis de PH.
• La inhibición de ME1 normaliza la función endotelial mediante la restauración de la señalización de la adenosina.
• La ME1 representa un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de la PH.