Permeabilidad de la membrana en un péptido macrocíclico grande impulsado por una conformación en forma de silla de...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Descubrimiento de drogas
• Biología Química

Sus antecedentes:

• El desarrollo de ligandos más allá de las moléculas pequeñas es crucial para modular objetivos proteicos desafiantes.
• Los péptidos macrocíclicos de la muestra de ARNm muestran una alta afinidad, pero sufren de una pobre permeabilidad de la membrana, lo que limita su uso a objetivos extracelulares.

Objetivo del estudio:

• Investigar la permeabilidad de membrana pasiva de los péptidos macrocíclicos.
• Mejorar el diseño de bibliotecas de péptidos macrocíclicos para objetivos intracelulares.

Principales métodos:

• Se examinaron más de 200 10-mers macrocíclicos utilizando un motivo de ciclización del tioéter.
• Se ha identificado una lipofilidad óptima para la permeabilidad en andamios híbridos péptido-peptoide cíclicos.
• Los cambios de conformación analizados que afectan a la permeabilidad.

Principales resultados:

• Se determinó el rango óptimo de lipofilia para una mayor permeabilidad en andamios de 10 mer ciclizados con tioéter.
• Demostró que las permutaciones de la columna vertebral mantienen la permeabilidad.
• Se observó un nuevo pliegue en forma de silla de montar en un andamio altamente permeable debido a un solo cambio de aminoácido, secuestrando grupos NH de la columna vertebral.

Conclusiones:

• El conocimiento físico-químico puede guiar el diseño de las bibliotecas de visualización de ARNm de péptidos macrocíclicos permeables.
• Este enfoque permite sesgar las bibliotecas hacia la permeabilidad por diseño.
• Existen andamios geométricamente diversos y permeables fuera del espacio químico convencional similar a las drogas.