La deficiencia de FARS2 causa cardiomiopatía al interrumpir la homeostasis mitocondrial y el sistema de control de...

Área de la Ciencia:

• La genética
• Cardiología
• Biología mitocondrial

Sus antecedentes:

• La cardiomiopatía hipertrófica (HCM) es una enfermedad cardíaca genética común, a menudo relacionada con genes de proteínas sarcoméricas.
• Los genes patógenos para algunos casos de CMH siguen sin identificarse, particularmente en la CMH parcial.
• FARS2, crucial para la traducción mitocondrial, se ha asociado con trastornos neurológicos pero no previamente con afecciones cardíacas.

Objetivo del estudio:

• Para identificar nuevos genes patógenos en la miocardiopatía.
• Investigar el papel de FARS2 en la homeostasis mitocondrial y el desarrollo de la cardiomiopatía.
• Para explorar FARS2 como un objetivo terapéutico potencial para la enfermedad cardíaca hereditaria.

Principales métodos:

• La secuenciación del exoma completo y la secuenciación de Sanger identificaron variantes de FARS2 en pacientes con CMH.
• Se utilizaron modelos in vivo e in vitro, incluidos los ratones mutantes Fars2, el pez cebra knockdown Fars2 y los miocitos ventriculares neonatales de rata.
• Se realizó secuenciación de ARN, análisis funcionales mitocondriales y acoplamiento molecular para evaluar el impacto de FARS2.

Principales resultados:

• Se identificaron siete nuevas variantes de FARS2 en pacientes con CMH.
• La deficiencia de Fars2 en ratones y modelos de pez cebra recapituló hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y disfunción mitocondrial.
• La deficiencia de FARS2 interrumpió la homeostasis mitocondrial al deteriorar la síntesis de proteínas y el control de calidad mitocondrial, lo que condujo a la hiperfragmentación y al deterioro de la autofagia.

Conclusiones:

• FARS2 juega un papel crítico, no reconocido previamente, en el mantenimiento de la homeostasis cardíaca y mitocondrial.
• Las variantes FARS2 están implicadas en la patogénesis de la cardiomiopatía hereditaria.
• Esta investigación ofrece nuevos conocimientos para el diagnóstico molecular, la prevención y las estrategias de tratamiento de la miocardiopatía asociada a FARS2.