Diversificación esquelética de antibióticos a través del reclutamiento diferencial de enoilreductasas e iteración de...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular
• Productos naturales Química
• Microbiología

Sus antecedentes:

• Los productos naturales microbianos son vitales en la medicina y la agricultura debido a sus complejas estructuras moleculares y la bioactividad selectiva.
• Comprender los mecanismos evolutivos que generan diversidad esquelética en estos compuestos es crucial para la investigación de productos naturales.
• El análisis comparativo de las vías de biosíntesis ofrece información sobre los orígenes de la variación estructural en los metabolitos relacionados.

Objetivo del estudio:

• Para llevar a cabo investigaciones biosintéticas comparativas de gladiolina y etnangien, dos antibióticos poliquetídicos estructuralmente relacionados.
• Aclarar los mecanismos responsables de las diferencias significativas en las cadenas laterales C21 de la gladiolina y el etnangien, a pesar de sus poliquetidas sintasas (PKS) casi idénticas.
• Explorar las implicaciones de estos hallazgos para la ingeniería biosintética de nuevas estructuras poliquetídicas.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de las vías de biosíntesis de la gladiolina (de *Burkholderia gladioli*) y el etnangien (de *Sorangium cellulosum*).
• Reconstitución in vitro de las principales transformaciones biosintéticas utilizando análogos de sustrato simplificados.
• Experimentos de eliminación y complementación de genes para analizar las funciones de dominios específicos de PKS y enzimas independientes.

Principales resultados:

• Las poliquetidas sintasas (PKS) responsables de ensamblar la gladiolina y el etnangien son casi idénticas, sin embargo, sus cadenas laterales C21 presentan diferencias significativas en longitud y saturación.
• La cadena lateral de gladiolina saturada se atribuye a un dominio de enoilreductasa (ER) de acción cis en el módulo 1 y el reclutamiento trans de un ER independiente en el módulo 5 del PKS.
• El módulo 5 de la PKS de la gladiolina demuestra la iteratividad intrínseca en ausencia de la ER independiente, lo que explica la cadena lateral más larga observada en el etnangien.

Conclusiones:

• El estudio aclara cómo las variaciones sutiles en los dominios enzimáticos y su reclutamiento dentro de las PKS altamente conservadas generan una diversidad estructural significativa en los productos naturales de policetida.
• Estos hallazgos proporcionan una comprensión mecanicista de la diversificación de la cadena lateral en la biosíntesis de la gladiolina y los etnangios.
• Las ideas obtenidas son críticas para el avance de las estrategias de ingeniería biosintética destinadas a crear nuevos esqueletos de policetida con posibles aplicaciones terapéuticas.