Silencio duradero y eficiente de genes in vivo mediante la edición de epigenoma de golpe y huida

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Regulación genética
• Terapia molecular

Sus antecedentes:

• El silenciamiento epigenético permanente a través de represores de transcripción muestra un potencial terapéutico para las enfermedades.
• La confirmación in vivo del silenciamiento duradero después de la entrega del editor transitorio es crucial.

Objetivo del estudio:

• Investigar el silenciamiento epigenético in vivo duradero del gen Pcsk9 utilizando editores programables.
• Evaluar el potencial terapéutico de los agentes silenciadores epigenéticos administrados transitoriamente.

Principales métodos:

• Selección de proteínas de dedo de zinc como plataformas de unión al ADN para el silenciamiento de Pcsk9.
• Administración in vivo de nanopartículas lipídicas portadoras de ARNm editores dirigidos a Pcsk9 en ratones.
• Desarrollo y ensayo de una construcción de represivo transcripcional evolucionado todo en uno (EvoETR).

Principales resultados:

• Una sola administración de editores a través de nanopartículas de lípidos redujo los niveles circulantes de PCSK9 en casi un 50% durante casi un año en ratones.
• El silenciamiento epigenético y las marcas represivas persistieron a través de la regeneración hepática, confirmando la heredabilidad.
• La construcción EvoETR logró una alta especificidad y una reducción eficiente de PCSK9 sin inducir rupturas de ADN.

Conclusiones:

• La administración transitoria de editores epigenéticos puede lograr un silenciamiento genético duradero in vivo.
• Los inhibidores de la transcripción evolucionados ofrecen una plataforma segura y efectiva para las terapias epigenéticas.
• Este estudio establece una base para el desarrollo de terapias de silenciamiento epigenético in vivo.