Diseño basado en la estructura de un modulador no hipertrófico del receptor de la apelina

Área de la Ciencia:

• Ciencias cardiovasculares
• Farmacología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La apelina es crucial para la homeostasis cardiovascular, ya que activa el receptor de la apelina (APLNR).
• La APLNR es un objetivo terapéutico para la enfermedad cardiovascular, pero la activación de la vía β-arrestina causa efectos adversos.
• El desarrollo de agonistas sesgados es esencial para aprovechar el potencial terapéutico de APLNR mientras se minimizan los efectos secundarios.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural del sesgo de señalización APLNR.
• Para diseñar racionalmente nuevos agonistas de receptores de apelina sesgados.
• Evaluar la eficacia terapéutica y la seguridad de los agonistas diseñados en modelos de enfermedades cardiovasculares.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para determinar las estructuras de los complejos APLNR-G_i1 con agonistas.
• Ensayos funcionales para evaluar los perfiles de señalización e identificar los determinantes del sesgo.
• Diseño racional del fármaco de los agonistas sesgados por la proteína G (WN353, WN561).
• Experimentos fisiopatológicos para probar los efectos terapéuticos en modelos de hipertrofia cardíaca.

Principales resultados:

• Las estructuras cryo-EM revelaron complejos APLNR-G_i1 unidos a agonistas con perfiles de señalización distintos.
• Se identificaron "puntos calientes gemelos" en APLNR como determinantes clave para el sesgo de señalización.
• Los agonistas diseñados WN353 y WN561 demostraron una señalización sesgada, confirmada por las estructuras cryo-EM.
• WN561 exhibió efectos terapéuticos superiores contra la hipertrofia cardíaca y efectos adversos reducidos en comparación con los agonistas existentes.

Conclusiones:

• El estudio identificó los determinantes estructurales del sesgo de señalización APLNR.
• El diseño racional produjo agonistas APLNR potentes y selectivos basados en la proteína G.
• WN561 se muestra prometedor como un terapéutico de nueva generación para enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertrofia cardíaca, con un perfil de seguridad mejorado.