Las sondas de escisión enzimática inducidas por la fuerza revelan que la activación mecánica en serie aumenta la...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La biofísica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los receptores de células T (TCR) en las células T buscan complejos de peptido-histocompatibilidad mayor (pMHC) en las células objetivo para detectar infecciones o mutaciones.
• Las interacciones TCR-pMHC son transitorias, ocurren en las uniones celulares y están sujetas a fuerzas mecánicas, pero el papel de la duración de la fuerza en la activación inmune sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método para controlar y estudiar con precisión la duración de las fuerzas mecánicas experimentadas por los TCR durante la activación inmune.
• Investigar la contribución específica de la duración de la fuerza acumulada a la activación de las células T.

Principales métodos:

• Desarrollo de sondas de escisión enzimática inducida por fuerza específica del sitio (FUSE) que terminen de forma autónoma la tensión mecánica dentro de una ventana de tiempo definida.
• Ajuste de la duración de la fuerza mediante el control de la velocidad de una reacción de hidrólisis de endonucleasa desencadenada por la fuerza dentro de las sondas FUSE.
• Sección de secuencias de ADN para identificar las sondas FUSE que interrumpen las interacciones TCR-pMHC por encima de umbrales de fuerza específicos (por ejemplo, >7,1 pN).

Principales resultados:

• Las sondas FUSE ajustaron con éxito la vida útil de la fuerza (τF) de las interacciones TCR-pMHC de minutos a 1,9 minutos.
• Las células T estimuladas con antígenos cognados a través de sondas FUSE exhibiendo fuerzas > 7,1 pN mostraron una disminución significativa (hasta el 23%) en los marcadores de activación temprana.
• Las sondas FUSE con umbrales de fuerza más altos (> 17,0 pN) tuvieron un efecto más débil, indicando menos interacciones TCR-pMHC a estas fuerzas más altas.

Conclusiones:

• Las sondas FUSE proporcionan una nueva estrategia para investigar el papel de la dinámica de la fuerza y la mecanotransducción en los procesos biológicos.
• Los hallazgos sugieren que la duración de la fuerza mecánica, no solo su magnitud, es crítica para aumentar la activación del receptor de células T.
• Se propone un modelo de enganche mecánico en serie, en el que la acumulación de la duración de la fuerza mejora la señalización TCR.