Los inhibidores de MKK4 de primera clase mejoran la regeneración hepática y previenen la insuficiencia hepática

Área de la Ciencia:

• Hepatología
• Descubrimiento de drogas
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El deterioro de la regeneración hepatocítica es un problema crítico en las enfermedades hepáticas y después de una cirugía hepática.
• Los tratamientos actuales para la insuficiencia hepática se basan principalmente en el trasplante.
• Hay una necesidad no satisfecha significativa de terapias que mejoran la regeneración del hígado.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y caracterizar nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de MKK4.
• Evaluar la eficacia de los inhibidores de MKK4 en la promoción de la regeneración hepática y el tratamiento de la enfermedad hepática.
• Evaluar la seguridad y la farmacocinética del candidato clínico HRX215 en humanos.

Principales métodos:

• Diseño de fármacos basados en la estructura y desarrollo de inhibidores de MKK4.
• Caracterización mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN).
• Estudios preclínicos en modelos de lesión y regeneración hepática en ratones y cerdos.
• Primer ensayo clínico de fase I en humanos (EudraCT 2021-000193-28).

Principales resultados:

• Desarrolló los primeros inhibidores de MKK4 (MKK4i).
• MKK4i mejoró significativamente la regeneración hepática en modelos animales, incluida la supervivencia en un modelo de hepatectomía letal.
• Efectos antisteatóticos y antifibróticos demostrados en modelos de ratón de enfermedad hepática.
• HRX215 mostró excelentes perfiles de seguridad y farmacocinética en un ensayo de Fase I.

Conclusiones:

• Los inhibidores de MKK4 de molécula pequeña representan una estrategia terapéutica prometedora para promover la regeneración hepática.
• HRX215 muestra potencial para prevenir o tratar la insuficiencia hepática en varios entornos clínicos.
• Se necesitan ensayos clínicos adicionales para investigar el HRX215 en pacientes con resección y trasplante de hígado.