La evolución compensatoria en NusG mejora la aptitud de M. tuberculosis resistente a los medicamentos

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• La genómica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las bacterias resistentes a los medicamentos, en particular la Mycobacterium tuberculosis (Mtb), representan un desafío significativo para la salud mundial.
• La resistencia a la rifampicina (RifR) en Mtb es uno de los principales contribuyentes a la mortalidad por tuberculosis.
• Las cepas resistentes a los medicamentos a menudo son menos aptas que las susceptibles, pero los mecanismos subyacentes no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos que impulsan o mitigan el costo de la aptitud asociado con la resistencia a la rifampicina en Mtb.
• Identificar factores genéticos y procesos moleculares específicos que influyen en la aptitud de RifR Mtb.

Principales métodos:

• Genómica funcional comparativa utilizando la interferencia CRISPR (CRISPRi) en el RifR Mtb.
• Análisis de la vulnerabilidad diferencial de los procesos celulares a la inhibición de CRISPRi.
• Investigación del papel del factor de transcripción NusG en la aptitud de RifR Mtb.

Principales resultados:

• El factor de transcripción NusG es esencial para la aptitud de RifR Mtb.
• Mtb NusG posee una función única de pro-pausa de RNAP, distinta de su papel en E. coli.
• Las mutaciones en la interfaz NusG-RNAP reducen la actividad pro-pausa y mejoran la aptitud de RifR Mtb.
• Esta interfaz está bajo selección positiva en aislamientos clínicos de RifR Mtb.

Conclusiones:

• La pausa excesiva de la ARN polimerasa es un mecanismo molecular clave que subyace al costo de la aptitud de RifR en Mtb.
• Un nuevo mecanismo de compensación que involucra la interacción NusG-RNAP puede superar este costo de la aptitud.
• Los hallazgos sugieren estrategias para exacerbar los costos de acondicionamiento físico e informar nuevos enfoques terapéuticos para combatir la tuberculosis resistente a los medicamentos.