La memoria epigenética astrocítica asociada a la enfermedad promueve la patología del SNC

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Los subconjuntos de astrocitos asociados a la enfermedad están implicados en enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple (EM) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
• La estabilidad y la memoria de las respuestas de los astrocitos a la estimulación previa siguen siendo poco conocidas.
• Comprender el comportamiento de los astrocitos es crucial para desarrollar tratamientos efectivos para los trastornos del SNC.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar subconjuntos estables de astrocitos propensos a la memoria involucrados en la patología del sistema nervioso central (SNC).
• Para aclarar los mecanismos epigenéticos que subyacen a la memoria de los astrocitos.
• Investigar el potencial terapéutico de dirigirse a estos astrocitos de memoria en EAE y EM.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) y ensayo de cromatina accesible por transposasa con secuenciación (ATAC-seq).
• Inmunoprecipitación de la cromatina con secuenciación (ChIP-seq) y perturbación genética CRISPR-Cas9.
• Estudios in vivo en modelos de EAE y análisis in vitro de astrocitos humanos.

Principales resultados:

• Identificación de un subconjunto de astrocitos de memoria epigenéticamente regulados caracterizados por la expresión ACLY+p300+.
• La memoria de los astrocitos está controlada por la ATP-citrato liasa (ACLY) y la histona acetiltransferasa p300, que regulan la accesibilidad de la cromatina.
• Se observó un aumento del número de astrocitos de memoria ACLY+p300+ en modelos de EAE y en lesiones humanas de EM, correlacionado con la gravedad de la enfermedad.
• La inactivación genética de los astrocitos ACLY+p300+ mejoró la patología EAE.

Conclusiones:

• Un subconjunto distinto de astrocitos de memoria controlados epigenéticamente exacerba la patología del SNC en EAE y potencialmente en EM.
• ACLY y p300 son reguladores clave de la memoria de los astrocitos y de las respuestas proinflamatorias.
• Dirigirse a los astrocitos de memoria ACLY + p300 + presenta una posible vía terapéutica para la esclerosis múltiple y otras enfermedades neurológicas.