El complejo de ATPasa SPATA5-SPATA5L1 dirige la proteostasis del replicoma para garantizar la integridad del genoma

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La terminación de la replicación del ADN se basa en el despliegue dependiente de la ubiquitina de la CMG helicasa por VCP/p97.
• La rotación de proteínas de replicación implica mecanismos más allá del despliegue de CMG, lo que indica que existen otras vías.

Objetivo del estudio:

• Identificar los nuevos complejos proteicos implicados en la rotación de proteínas de replicación.
• Para aclarar la estructura y la función del complejo SPATA5-SPATA5L1 y C1orf109-CINP (55LCC) en la replicación del ADN.

Principales métodos:

• Biología estructural integradora para determinar la arquitectura molecular del complejo 55LCC.
• Ensayos bioquímicos para evaluar la actividad de la ATPasa y la escisión del sustrato.
• Estudios celulares para evaluar el impacto de la deficiencia de 55LCC en el estrés de replicación y la estabilidad del genoma.

Principales resultados:

• El complejo 55LCC, que comprende SPATA5-SPATA5L1 y C1orf109-CINP, forma una estructura única en forma de embudo en la parte superior de un motor de ATPasa.
• La deficiencia de LCC conduce a una proteotoxicidad independiente de la ubiquitina, estrés de replicación e inestabilidad cromosómica grave.
• El complejo exhibe actividad de ATPasa reforzada por el ADN de la bifurcación de replicación junto con la escisión dependiente de la proteasa de los sustratos de replicación dañados.

Conclusiones:

• La proteostasis mediada por LCC es esencial para la progresión de la bifurcación de la replicación y el mantenimiento de la estabilidad del genoma.
• La disfunción del complejo 55LCC proporciona un vínculo mecanicista con las variantes patógenas observadas en los trastornos del desarrollo neurológico humano.