El alelo ancestral de la ADN polimerasa gamma modifica la tolerancia antiviral

Área de la Ciencia:

• Biología mitocondrial
• Inmunología
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• Las mitocondrias regulan las respuestas antivirales a través de fragmentos de ADN mitocondrial (mtDNA) y ARN (mtRNA) liberados.
• Las enfermedades mitocondriales, particularmente el Síndrome de Ataxia Recessiva Mitocondrial (MIRAS), no han sido estudiadas en relación con los mecanismos antivirales.
• El gen POLG1, crucial para la replicación del ADNmt, está implicado en MIRAS.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de POLG1 y su variante p.W748S en la defensa antiviral.
• Determinar cómo los defectos de POLG1 influyen en la manifestación de la enfermedad en pacientes con MIRAS.
• Explorar el impacto de las mutaciones de POLG1 en las respuestas inmunes innatas y los fenotipos de la enfermedad.

Principales métodos:

• Análisis de los datos de los pacientes y modelos de ratón de MIRAS.
• Evaluación de la liberación de ADNmt y ARNmt tras la infección viral (HSV-1, TBEV, SARS-CoV-2).
• Evaluación de las respuestas inmunológicas innatas, incluida la señalización del interferón tipo I (IFN-I).
• Análisis de datos de población de individuos finlandeses portadores de la mutación POLG1 p.W748S.

Principales resultados:

• La variante POLG1 p.W748S perjudica la defensa antiviral contra los virus de ADN y ARN.
• Esta variante compromete la estabilidad del ADNmt, lo que lleva al agotamiento del ADNmt, exacerbado por la infección.
• La reducción de la liberación de ADNmt/ ARNmt y el retraso de la respuesta IFN en pacientes con MIRAS confieren una ventaja de replicación viral.
• Los portadores de POLG1 p.W748S muestran rasgos de inmunodeficiencia enriquecidos, epilepsia y enfermedad hepática.

Conclusiones:

• Los defectos de POLG1, específicamente la variante p.W748S, comprometen la tolerancia antiviral.
• Estos defectos conducen a una mayor susceptibilidad a las infecciones virales y desencadenan patologías neurológicas y hepáticas.
• Los hallazgos amplían la comprensión del espectro de enfermedades mitocondriales, incluida la epilepsia, la ataxia y el parkinsonismo.