Inhibición simultánea de RAS-GTP oncogénico y de tipo salvaje para el tratamiento del cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los oncogenes RAS (KRAS, NRAS, HRAS) son frecuentemente mutados en el cáncer, impulsando el crecimiento tumoral.
• Los inhibidores actuales de KRAS ((G12C) muestran eficacia, pero sólo abordan un subconjunto de mutaciones de KRAS.
• Existe una importante necesidad no satisfecha de terapias dirigidas a la mayoría de los cánceres con mutación RAS.

Objetivo del estudio:

• Introducir el RMC-7977, un nuevo inhibidor multi-selectivo de la RAS.
• Evaluar la eficacia preclínica de RMC-7977 contra una amplia gama de cánceres impulsados por el RAS.
• Evaluar la actividad de RMC-7977 en modelos resistentes a las terapias KRAS ((G12C) existentes.

Principales métodos:

• Desarrollo de RMC-7977, un inhibidor de RAS tricomplejo reversible.
• Pruebas preclínicas en diversos modelos de cáncer adicto a RAS con varios genotipos de RAS.
• Evaluación de RMC-7977 en modelos resistentes a los inhibidores de KRAS ((G12C).

Principales resultados:

• RMC-7977 demostró una potente actividad contra los tumores adictos al RAS, en particular los modelos KRAS G12X.
• El inhibidor indujo la regresión tumoral y fue bien tolerado en modelos preclínicos.
• RMC-7977 inhibió efectivamente el crecimiento en modelos resistentes a KRAS (G12C) al dirigirse a la señalización de la vía RAS.

Conclusiones:

• Los inhibidores multi-selectivos de la RAS como RMC-7977 pueden dirigirse a múltiples isoformas oncogénicas y de tipo salvaje de la RAS.
• Estos inhibidores tienen potencial para tratar una amplia gama de cánceres adictos a RAS con una gran necesidad no satisfecha.
• RMC-6236, un inhibidor relacionado, se encuentra en ensayos clínicos para tumores sólidos mutantes de KRAS.