Las quimeras dirigidas a la deubiquitinasa basadas en USP7 estabilizan la AMPK

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las quimeras dirigidas a la deubiquitinasa (DUBTAC) estabilizan las proteínas, en contraste con la degradación proteica dirigida (TPD).
• El desarrollo actual de DUBTAC se basa en OTUB1, utilizando ligandos covalentes que pueden afectar la función endógena de OTUB1.

Objetivo del estudio:

• Explorar USP7 como una deubiquitinasa alternativa para el desarrollo de DUBTAC.
• Crear y evaluar los DUBTAC basados en el USP7 para la estabilización de proteínas.
• Investigar los DUBTAC basados en USP7 para estabilizar las isoformas de AMPK.

Principales métodos:

• Desarrollo de DUBTAC basados en USP7 que utilizan ligandos USP7 no covalentes.
• Evaluación de los USP7-DUBTAC para la estabilización de la proteína mutante ΔF508-CFTR.
• Creación de DUBTAC de AMPK utilizando el USP7 y evaluación de la estabilización y señalización de las isoformas de AMPK.

Principales resultados:

• Los DUBTAC basados en USP7 estabilizaron efectivamente la proteína mutante ΔF508-CFTR, comparable a los DUBTAC basados en OTUB1.
• Los primeros AMPK DUBTAC se desarrollaron utilizando ligandos no covalentes USP7.
• Estos nuevos AMPK DUBTAC estabilizaron selectivamente diferentes isoformas de AMPKβ, mejorando la señalización de AMPK.

Conclusiones:

• USP7 puede utilizarse eficazmente para el desarrollo de DUBTAC, ampliando las opciones más allá de OTUB1.
• Los ligandos USP7 no covalentes ofrecen una alternativa más segura para la construcción de DUBTAC en comparación con los ligandos OTUB1 covalentes.
• El desarrollo de AMPK DUBTAC basados en USP7 presenta nuevas vías terapéuticas para modular la señalización de AMPK.