Los activados de S-palmitoilación dependientes de ROS de la gasdermina D escindida e intacta

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Inmunología
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La gasdermina D (GSDMD) es un efector clave en la activación del inflamatorio, mediando la secreción de citoquinas y la piroptosis mediante la formación de poros transmembranales.
• La formación de poros GSDMD se ha atribuido principalmente a su dominio N-terminal (GSDMD-NT) generado por la escisión de la caspasa.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las modificaciones posteriores a la traducción más allá de la escisión en la activación de GSDMD.
• Identificar nuevos mecanismos reguladores para el control de la piroptosis mediada por el GSDMD.

Principales métodos:

• Evaluación de la palmitoilación GSDMD en Cys191 mediante ensayos bioquímicos.
• Investigar el impacto de la palmitoilación S en la formación de poros de GSDMD y la piroptosis utilizando mutaciones con deficiencia de escisión y ensayos de fuga de liposomas.
• Identificación de las palmitoiltransferasas GSDMD (ZDHHC5, ZDHHC9) y análisis de su regulación por la activación del inflamatorio y las especies reactivas del oxígeno (ROS).

Principales resultados:

• GSDMD Cys191 está S-palmitoylado, y esta modificación es crítica para la formación de poros, independientemente de la escisión de la caspasa.
• Las especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas de las mitocondrias mejoran la palmitoilación GSDMD.
• La GSDMD palmitoylada, incluidas las formas con deficiencia de escisión, induce la fuga de liposomas y la piroptosis, con la palmitoylación actuando como un interruptor de activación clave para la familia de las gasderminas.

Conclusiones:

• La palmitoilación S reversible es un punto de control crítico para la formación de poros y la piroptosis de Gasdermin D, actuando como un interruptor de activación general para la familia de gasdermin.
• Este hallazgo desafía el paradigma de que la escisión mediada por caspasa es el único desencadenante de la activación de GSDMD.
• La palmitoilación representa un nuevo objetivo terapéutico para modular las respuestas inflamatorias.