Activación del receptor del sabor amargo por el colesterol y un catalizador intracelular

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Farmacología molecular
• Receptores acoplados a la proteína G

Sus antecedentes:

• La percepción del sabor amargo involucra a los receptores del gusto tipo 2 (TAS2R), una clase de receptores acoplados a la proteína G.
• TAS2R14 está altamente expresado en los tejidos extraorales y responde a numerosos y diversos sabores.
• Los mecanismos moleculares subyacentes al amplio reconocimiento químico y la señalización de TAS2R14 siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Aclarar la base estructural del reconocimiento y la activación del ligando TAS2R14.
• Investigar las funciones del colesterol y los saborizantes amargos específicos en la señalización TAS2R14.
• Para comprender la interacción entre TAS2R14 y sus proteínas G afines (G_gust y G_i1).

Principales métodos:

• Microscopía crioelectrónica (crio-EM) para determinar las estructuras de los complejos TAS2R14.
• Estudios computacionales y bioquímicos para validar las interacciones ligando-receptor.
• Análisis funcional para evaluar las actividades de los agonistas y los moduladores alostéricos.

Principales resultados:

• Dos estructuras de crio-EM revelaron TAS2R14 complejado con G_gust y G_i1.
• El colesterol fue identificado como un agonista ortostérico, ocupando el bolsillo de unión primario.
• El sabor amargo cmpd28.1 actuó como un modulador alostérico positivo y agonista directo, que se une a un sitio intracelular.
• Una cavidad alargada conecta los sitios ortostéricos y alostéricos, con un núcleo hidrofóbico.

Conclusiones:

• Los datos estructurales y funcionales revelan sitios y mecanismos de unión de ligando dual para la activación de TAS2R14.
• El colesterol y el cmpd28.1 desempeñan funciones distintas en la modulación de la actividad de TAS2R14.
• Los hallazgos sugieren que TAS2R14 tiene funciones más allá de la percepción del gusto, que involucran la modulación alosterica intracelular.