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The Blood-brain Barrier00:49

The Blood-brain Barrier

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La activación endotelial del GSDMD en el cerebro media la descomposición inflamatoria de la BBB

Chao Wei1, Wei Jiang2,3, Ruiyu Wang2

  • 1Chinese Institute for Brain Research, Beijing, P. R. China.

Nature
|April 17, 2024
PubMed
Resumen

La barrera hematoencefálica (BBB) se rompe debido a la activación de GSDMD en las células endoteliales del cerebro, provocada por el lipopolisacárido (LPS). Este mecanismo explica la ruptura inflamatoria de la BBB y sugiere nuevos objetivos terapéuticos.

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Área de la Ciencia:

  • La neurociencia
  • Inmunología
  • Biología celular

Sus antecedentes:

  • La barrera hematoencefálica (BBB) protege el sistema nervioso central, pero su alteración contribuye a las enfermedades neurológicas.
  • Los mecanismos de descomposición de la BBB durante la infección y la inflamación no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

  • Elucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la interrupción de la BBB en respuesta al lipopolisacárido (LPS) y la sepsis.
  • Identificar los actores celulares clave y las vías involucradas en la descomposición de BBB inducida por LPS.

Principales métodos:

  • Se utilizaron modelos de ratón con deficiencias en las vías de transferencia de LPS y ratones modificados genéticamente.
  • Realizó secuenciación de ARN de una sola célula, microscopía electrónica y experimentos de cultivo celular in vitro.
  • Se emplean sistemas de virus adeno-asociados para la entrega de genes dirigidos en las células endoteliales del cerebro (bEC).

Principales resultados:

  • La activación de GSDMD por caspase-11, no por citoquinas inducidas por TLR4, media la descomposición de BBB en respuesta al LPS.
  • Las células endoteliales cerebrales (bEC) que expresan GSDMD son fundamentales para la interrupción de la BBB inducida por LPS a través de la piroptosis.
  • La ablación genética de las vías de transferencia de LPS impidió la ruptura de la BBB; la administración de GSDMD por sí sola interrumpió la BBB.

Conclusiones:

  • La activación de GSDMD en las bEC es un mecanismo crítico para la ruptura inflamatoria de la BBB inducida por el LPS.
  • Esta vía se conserva, ya que la infección bacteriana Gram-negativa también desencadena la interrupción de BBB, prevenible con la neutralización de GSDMD.
  • Los hallazgos ofrecen estrategias terapéuticas potenciales para enfermedades del SNC que involucran deterioro de la BBB.