La activación endotelial del GSDMD en el cerebro media la descomposición inflamatoria de la BBB

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La barrera hematoencefálica (BBB) protege el sistema nervioso central, pero su alteración contribuye a las enfermedades neurológicas.
• Los mecanismos de descomposición de la BBB durante la infección y la inflamación no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la interrupción de la BBB en respuesta al lipopolisacárido (LPS) y la sepsis.
• Identificar los actores celulares clave y las vías involucradas en la descomposición de BBB inducida por LPS.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con deficiencias en las vías de transferencia de LPS y ratones modificados genéticamente.
• Realizó secuenciación de ARN de una sola célula, microscopía electrónica y experimentos de cultivo celular in vitro.
• Se emplean sistemas de virus adeno-asociados para la entrega de genes dirigidos en las células endoteliales del cerebro (bEC).

Principales resultados:

• La activación de GSDMD por caspase-11, no por citoquinas inducidas por TLR4, media la descomposición de BBB en respuesta al LPS.
• Las células endoteliales cerebrales (bEC) que expresan GSDMD son fundamentales para la interrupción de la BBB inducida por LPS a través de la piroptosis.
• La ablación genética de las vías de transferencia de LPS impidió la ruptura de la BBB; la administración de GSDMD por sí sola interrumpió la BBB.

Conclusiones:

• La activación de GSDMD en las bEC es un mecanismo crítico para la ruptura inflamatoria de la BBB inducida por el LPS.
• Esta vía se conserva, ya que la infección bacteriana Gram-negativa también desencadena la interrupción de BBB, prevenible con la neutralización de GSDMD.
• Los hallazgos ofrecen estrategias terapéuticas potenciales para enfermedades del SNC que involucran deterioro de la BBB.