El análisis de una sola célula revela una selección a nivel celular y dependiente del contexto del ADNmt

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• La genética
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La heteroplasmia, la coexistencia de ADN mitocondrial de tipo salvaje y mutante (ADNmt) dentro de las células, cambia dinámicamente durante el desarrollo, la enfermedad y el envejecimiento.
• Los mecanismos que impulsan estos cambios heteroplasmáticos (selección versus deriva, y a nivel celular versus intracelular) siguen siendo poco conocidos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la dinámica de la heteroplasmia en la división de las células.
• Determinar si la selección o la deriva dan forma a los niveles de heteroplasmia.
• Comprender si la selección actúa a nivel celular o intracelular.

Principales métodos:

• Se utilizó la edición precisa de bases de ADNmt (DdCBE) para mutaciones dirigidas.
• Empleado SCI-LITE (indice combinatorio de una sola célula aprovechado para interrogar la expresión dirigida) para el seguimiento de heteroplasmia de una sola célula de ultra alto rendimiento.
• Células diseñadas con mutaciones del complejo I mtDNA sinónimas o no.

Principales resultados:

• Se purgaron las variantes de ADNmt no sinónimas, mientras que se mantuvieron las variantes sinónimas en los cultivos celulares estándar, lo que indica que la selección domina la deriva.
• La heteroplasmia unicelular y el seguimiento de la ascendencia revelaron una heteroplasmia de linaje estable a pesar de los cambios en la población, lo que sugiere que la selección actúa sobre la aptitud celular.
• Las células acumulaban altos niveles de truncamiento del complejo I de ADNmt en entornos específicos donde la pérdida de la actividad del complejo I confería un beneficio de aptitud.

Conclusiones:

• En la división celular, la selección, en lugar de la simple deriva, da forma a la heteroplasmia de la población.
• La selección actúa a nivel de la aptitud celular, influenciada por el entorno celular.
• El impacto de la heteroplasmia de ADNmt no sinónimo en la aptitud celular es dependiente del contexto, y varía de dañino a beneficioso en función de las condiciones ambientales.