Descubrimiento expansivo de oligoamidas macrocíclicas estructuradas químicamente diversas

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Química computacional
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los pequeños macrociclos son potentes productos naturales, pero carecen de métodos de generación sistemáticos.
• Las limitaciones actuales obstaculizan la exploración de diversos espacios químicos macrocíclicos para el desarrollo de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método computacional para el diseño sistemático de nuevos macrociclos ordenados.
• Para sintetizar químicamente y validar estructuralmente los macrociclos diseñados por computación.
• Demostrar el potencial terapéutico de los macrociclos diseñados como inhibidores selectivos.

Principales métodos:

• Utilizó un enfoque computacional para identificar macrociclos ordenados en varias químicas de aminoácidos.
• Predijo 14,9 millones de estructuras macrocíclicas únicas de más de 42,000 combinaciones de monómeros.
• Sintetizó 18 macrociclos predichos y confirmó sus estructuras utilizando espectroscopia de rayos X y RMN.

Principales resultados:

• Quince de los 18 macrociclos sintetizados coincidían estrechamente con sus modelos de diseño computacional.
• Demostró la viabilidad de sintetizar macrociclos diseñados por computación con alta fidelidad estructural.
• Desarrollo de inhibidores selectivos para tres blancos de proteínas terapéuticamente relevantes utilizando macrociclos diseñados.

Conclusiones:

• El método computacional desarrollado permite la generación sistemática de diversos macrociclos similares a las drogas.
• Este enfoque amplía significativamente el espacio químico accesible para el diseño de fármacos basado en el macrociclo.
• Se espera que los hallazgos mejoren el diseño de fármacos basado en la estructura y aceleren el desarrollo terapéutico.