La quimioproteómica a gran escala acelera el descubrimiento del ligando y predice el comportamiento del ligando en...

Área de la Ciencia:

• Biología química
• Proteomía
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La modulación química de las proteínas es clave para comprender la biología y desarrollar terapias.
• El 80% del proteoma humano permanece funcionalmente no ligado a pesar de una extensa investigación.
• Los métodos actuales de proteómica química se enfrentan a limitaciones de rendimiento para el descubrimiento escalable de la interacción entre fragmentos y proteínas.

Objetivo del estudio:

• Para crear mapas de todo el proteoma de la propensión a la unión de proteínas para un conjunto diverso de fragmentos de moléculas pequeñas.
• Demostrar la utilidad de las interacciones entre fragmentos y proteínas identificadas en el desarrollo de sondas químicas.
• Integrar el aprendizaje automático para predecir el comportamiento de los fragmentos dentro de los entornos celulares.

Principales métodos:

• Cribado de 407 fragmentos de moléculas pequeñas estructuralmente diversos para la unión de proteínas a través del proteoma.
• Validación de las interacciones identificadas mediante el avance de las mismas a sondas químicas activas para las ligasas, transportadores y quinasas de ubiquitina E3.
• Emplear clasificadores binarios de aprendizaje automático para predecir las interacciones entre fragmentos de proteínas y el comportamiento celular.

Principales resultados:

• Se generaron mapas de todo el proteoma que detallan la propensión a unirse a las proteínas para 407 fragmentos de moléculas pequeñas.
• Se validaron con éxito las interacciones identificadas entre fragmentos y proteínas, lo que condujo al desarrollo de sondas químicas activas.
• Desarrolló modelos de aprendizaje automático interpretables para predecir el comportamiento de fragmentos en sistemas celulares.

Conclusiones:

• El recurso desarrollado de interacciones fragmento-proteína y modelos predictivos facilita el estudio del reconocimiento molecular.
• Este trabajo acelera el descubrimiento de ligandos para proteínas previamente sin fármacos, abordando una brecha importante en el proteoma humano.
• Los hallazgos proporcionan una base para el avance de la proteómica química y el desarrollo de nuevas terapias.