Activación independiente de la escisión de las antigüas gandermas eucariotas y sus mecanismos estructurales

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología celular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las gasderminas (GSDM) son efectores clave de la piroptosis, una vía de muerte celular programada crucial para la defensa inmune.
• La activación canónica de GSDM implica la escisión proteolítica de un dominio inhibidor, liberando el dominio formador de poros.
• Comprender los mecanismos de activación del GSDM es vital para descifrar la defensa celular y los procesos inflamatorios.

Objetivo del estudio:

• Investigar nuevas vías de activación independientes de la escisión de las Gasdermins.
• Aclarar la base estructural y los mecanismos de ensamblaje de estas variantes únicas de GSDM.
• Explorar la diversidad funcional de los GSDM más allá de la activación canónica.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para la determinación estructural.
• Ensayos bioquímicos para estudiar la activación y el ensamblaje de proteínas.
• Análisis comparativo de los homólogos de GSDM en diferentes especies.

Principales resultados:

• Se identificó la activación independiente de la escisión de Tricho GSDM a través de la reducción del enlace disulfuro en Trichoplax adhaerens.
• Determinación de la estructura cryo-EM del poro GSDM de 44-mer.
• Se descubrió la formación de poros impulsada por la heterodimerización por los hongos GSDM RCD-1-1 y RCD-1-2 en Neurospora crassa.
• Se resolvió la estructura cryo-EM del poro 11-heterodimer RCD-1, revelando un mecanismo de ensamblaje único.

Conclusiones:

• La activación de la gasdermina es mecánicamente más diversa de lo que se entendía anteriormente, y se extiende más allá de la escisión proteolítica.
• Los GSDM trico y los GSDM del hongo RCD-1 representan modos distintos de activación y ensamblaje de proteínas formadoras de poros.
• Estos hallazgos destacan las funciones versátiles de los GSDM en la inmunidad y los procesos celulares en diferentes taxones.