La rectificación del exceso de N6 mediado por METTL4 en el ADN mitocondrial alivia la insuficiencia cardíaca

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Medicina de las mitocondrias
• La epigenética

Sus antecedentes:

• La disfunción mitocondrial miocárdica es fundamental para la patogénesis de la insuficiencia cardíaca (IF).
• Las estrategias terapéuticas dirigidas a la función mitocondrial en HF son limitadas.
• El papel de las modificaciones epigenéticas del ADN mitocondrial (ADNmt), como la metilación, en la HF no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la metilación de N6-metiladenina (6mA) en el ADN mitocondrial dentro de los cardiomiocitos durante la insuficiencia cardíaca.
• Determinar la función de la proteína similar a la metiltransferasa 4 (METTL4) en la regulación del ADNmt 6mA y su contribución a la HF.

Principales métodos:

• Se han establecido modelos experimentales de IH utilizando la perfusión de angiotensina II/fenilefrina o la lesión por isquemia/reperfusión.
• Se caracterizó el paisaje de 6mA de ADNmt en cardiomiocitos fallidos a través de la espectrometría de masas y la secuenciación de ChIP.
• Utilizó ratones knockout Mettl4 específicos de los cardiomiocitos y vectores AAV para la manipulación genética.

Principales resultados:

• Los niveles de METTL4 y mtDNA 6mA fueron elevados en los cardiomiocitos adultos con insuficiencia, lo que se correlaciona con un estado similar al neonatal.
• METTL4 se dirigió a los promotores de ADNmt, interrumpiendo la transcripción y causando disfunción mitocondrial.
• La sobreexpresión de METTL4 indujo fenotipos de HF, mientras que la deleción de METTL4 o el silenciamiento de METTL4 mejoraron la HF y restauraron la función mitocondrial.

Conclusiones:

• El mtDNA 6mA de los cardiomiocitos, regulado por METTL4, es crucial en la patogénesis de la HF y la disfunción mitocondrial.
• La orientación de METTL4 para reducir el exceso de mtDNA 6mA representa un enfoque terapéutico potencial para las intervenciones de HF centradas en las mitocondrias.