Mapeo de los genotipos a los perfiles de accesibilidad de la cromatina en células individuales

Área de la Ciencia:

• Epigenética y genómica
• La hematopoyesis
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Los cambios en la accesibilidad de la cromatina son cruciales para la diferenciación celular.
• Las mutaciones somáticas pueden interrumpir estos patrones, lo que lleva a un crecimiento celular anormal.
• El estudio de los impactos de la mutación en los epigenomas en muestras humanas es difícil debido a los tipos celulares mixtos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método para analizar cómo las mutaciones somáticas afectan a los paisajes epigenéticos en los crecimientos clonales humanos.
• Investigar el impacto de las mutaciones JAK2V617F en la accesibilidad de la cromatina en las neoplasias mieloproliferativas.

Principales métodos:

• Se desarrolló la genotipización de los loci objetivo con accesibilidad a la cromatina de una sola célula (GoT-ChA) para vincular los genotipos con la accesibilidad a la cromatina en resolución de una sola célula.
• Se aplicó GoT-ChA a las células CD34+ de pacientes con neoplasias mieloproliferativas con mutación JAK2V617F.
• Se expandió la plataforma (DOGMA-seq) para incluir la expresión de ARN y el análisis de proteínas de la superficie celular.

Principales resultados:

• Se identificaron cambios epigenéticos intrínsecos y específicos del estado celular en los precursores hematopoyéticos mutantes de JAK2V617F.
• Se observaron firmas proinflamatorias en células madre hematopoyéticas y un paisaje inflamatorio profibrótico en progenitores megakariocíticos.
• Se demostró que la mutación JAK2V617F causa un recableado epigenético intrínseco y específico del tipo de célula.

Conclusiones:

• Las mutaciones somáticas, como JAK2V617F, inducen alteraciones epigenéticas significativas de una manera específica de la célula.
• Estos cambios epigenéticos influyen en la inflamación y las trayectorias de diferenciación celular.
• La plataforma GoT-ChA ofrece una poderosa herramienta para estudiar las mutaciones somáticas y la epigenética en diversos contextos.