Dependencia de la leucemia dirigida de la señalización no canónica de PI3Kγ

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Se sabe que la fosfoinositida-3-kinasa-gamma (PI3Kγ) afecta la inmunidad antitumoral en los cánceres sólidos.
• Las funciones específicas de PI3Kγ dentro de las células cancerosas, particularmente en las leucemias, siguen siendo en gran medida desconocidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones intrínsecas de PI3Kγ en las leucemias agudas.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos dentro de las vías de señalización de PI3Kγ para el tratamiento de la leucemia.

Principales métodos:

• Se empleó la detección de interferencia CRISPR en todo el genoma en varias leucemias agudas.
• Se realizaron análisis funcionales para comprender la activación de la vía PI3Kγ y los efectos posteriores.
• El estudio integró la detección genética con ensayos bioquímicos y celulares.

Principales resultados:

• Un subconjunto de leucemias agudas exhibe una dependencia del complejo PI3Kγ, relacionado con la activación de PIK3R5 y la señalización inflamatoria innata.
• PI3Kγ fosforila directamente la quinasa 1 activada por p21 (RAC1) (PAK1), un mediador clave de esta dependencia.
• La inhibición de PI3Kγ altera la fosforilación oxidativa mitocondrial al afectar la desfosforilación de las PAK1.
• El inhibidor de PI3Kγ eganelisib demostró eficacia en leucemias con PIK3R5 activado.
• La terapia combinada con eganelisib y citarabina mejoró la supervivencia en modelos preclínicos, incluso con baja expresión de PIK3R5.

Conclusiones:

• La señalización de PI3Kγ-PAK1 representa una dependencia dirigible en las leucemias agudas.
• La orientación de PI3Kγ, en particular con eganelisib, ofrece una estrategia terapéutica potencial para las leucemias.
• Las terapias combinadas con inhibidores de PI3Kγ muestran una mayor eficacia y merecen una evaluación clínica.