La infiltración circadiana del tumor y la función de las células T CD8 dictan la eficacia de la inmunoterapia

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Cronología
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Los linfocitos que se infiltran en el tumor (TIL), especialmente las células T CD8+, son críticos para la inmunidad antitumoral y la respuesta a la inmunoterapia.
• Los ritmos circadianos influyen en varios procesos fisiológicos, pero su papel en el microambiente tumoral no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar la presencia y la importancia funcional de las oscilaciones circadianas en las LTI dentro del microambiente tumoral.
• Explorar el potencial terapéutico de las inmunoterapias basadas en estos ritmos diarios.

Principales métodos:

• Análisis de las poblaciones de TIL (incluidas las células T CD8+) en cánceres murinos y humanos utilizando citometría de flujo y secuenciación de ARN de una sola célula.
• Evaluación de los patrones de infiltración de leucocitos y la función del reloj celular endotelial en el microambiente tumoral.
• Evaluación de la eficacia de la terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos y el bloqueo del punto de control inmunológico administrado en diferentes momentos del día.
• Correlación de las firmas de células T dependientes de la hora del día con la supervivencia del paciente y la respuesta al tratamiento.

Principales resultados:

• Se observaron oscilaciones circadianas en la calidad y cantidad de células TIL, incluidas las células T CD8+, tanto en cánceres de ratón como en humanos.
• Estas oscilaciones son impulsadas por el reloj circadiano intrínseco de los leucocitos y la infiltración rítmica dependiente de los relojes celulares endoteliales.
• La eficacia terapéutica de la terapia con células T CAR y el bloqueo del punto de control inmunológico se mejoró cuando se administró en momentos específicos del día.
• Las firmas de células T dependientes de la hora del día en modelos de ratón predijeron la supervivencia general en pacientes con melanoma y se correlacionaron con la respuesta al tratamiento anti-PD-1.

Conclusiones:

• La dinámica circadiana juega un papel funcional en el microambiente tumoral, afectando la infiltración de las células inmunes y las respuestas antitumorales.
• Aprovechar estos ritmos circadianos optimizando el tiempo de tratamiento es una promesa significativa para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.
• Estos hallazgos subrayan la importancia de considerar la cronobiología en el diseño de futuros ensayos clínicos y estrategias de atención al paciente.