Las estructuras de AlphaFold2 guían el posible descubrimiento de ligandos

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los modelos AlphaFold2 (AF2) han demostrado una amplia utilidad pero un éxito variable en estudios retrospectivos de reconocimiento de ligandos.
• El diseño de fármacos basado en la estructura se basa en estructuras específicas de proteínas para un acoplamiento eficaz de ligandos.

Objetivo del estudio:

• Evaluar prospectivamente la utilidad de los modelos no refinados de AlphaFold2 para el reconocimiento de ligandos contra los receptores σ2 y la serotonina 2A (5-HT2A).
• Para comparar el rendimiento de los modelos AF2 con estructuras experimentales en el acoplamiento de grandes bibliotecas compuestas.

Principales métodos:

• Acoplamiento molecular prospectivo de grandes bibliotecas de compuestos contra modelos no refinados de AF2 de receptores σ2 y 5-HT2A.
• Comparación de las tasas de acierto y las afinidades de los ligandos obtenidas por acoplamiento con modelos AF2 frente a estructuras experimentales.
• Determinación de la estructura por criomicroscopía de un potente ligando 5-HT2A identificado mediante acoplamiento AF2.

Principales resultados:

• Se lograron tasas de acierto y afinidades altas y comparables utilizando estructuras experimentales y derivadas de AF2.
• El acoplamiento exitoso del ligando contra los modelos AF2 se produjo incluso con diferentes conformaciones de residuos ortostéricos en comparación con las estructuras experimentales.
• El análisis cryo-EM de un ligando superior reveló acomodaciones de residuos consistentes con las predicciones de AF2.

Conclusiones:

• Los modelos no refinados de AlphaFold2 pueden predecir con precisión la unión de ligandos, incluso con diferencias conformacionales de las estructuras experimentales.
• Los modelos AF2 representan conformaciones relevantes de baja energía adecuadas para el diseño de fármacos basado en la estructura y el descubrimiento de ligandos.
• Estos hallazgos amplían la aplicabilidad de los modelos AF2 en el diseño de fármacos, complementando los métodos tradicionales basados en la estructura.