Un catálogo profundo de la variación de la codificación de proteínas en 983,578 individuos

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Genética humana
• Genética de las poblaciones

Sus antecedentes:

• Las variantes de codificación raras ofrecen información sobre la función del gen.
• La identificación de estas variantes requiere datos de secuenciación a gran escala.
• Los estudios anteriores carecían del tamaño de la muestra para catalogar exhaustivamente las variantes raras.

Objetivo del estudio:

• Para crear un catálogo completo de las variaciones de codificación de proteínas humanas.
• Identificar genes con variantes de pérdida de función (LOF) y evaluar la intolerancia genética al LOF.
• Definir las regiones de agotamiento de las variantes de mal sentido e identificar las variantes potencialmente perjudiciales.

Principales métodos:

• Secuenciación del exoma de 983,578 individuos de diversas poblaciones.
• Análisis de más de 10,4 millones de variantes de pérdida de función prevista (pLOF).
• Estimación cuantitativa de la selección contra el LOF heterocigótico y el agotamiento de la variante de error.

Principales resultados:

• Un catálogo de variaciones de codificación de proteínas humanas que incluye más de 11,5 millones de variantes.
• Identificación de 4.848 genes con variantes bialélicas raras de pLOF, 1.751 no reportadas anteriormente.
• Descubrimiento de 3.988 genes intolerantes a la LOF y 1.482 genes con regiones deficiente.
• Estimación de que el 3% de los individuos albergan variantes clínicamente procesables e identificación de 11.773 variantes probablemente dañinas en ClinVar.

Conclusiones:

• El catálogo generado proporciona un recurso valioso para la interpretación de variantes y la medicina de precisión.
• El estudio refina nuestra comprensión de la función génica, la intolerancia LOF y las restricciones de las variantes de error.
• El acceso público a estos datos acelerará la investigación genética y las aplicaciones clínicas.