Los radioligandos dirigidos covalentes potencian la terapia de radionucleidos

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La radioquímica
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• La terapia dirigida con radionúclidos ofrece irradiación localizada del cáncer, pero se enfrenta a desafíos en la orientación sostenible del tumor y la depuración rápida del tejido sano.
• Una limitación clave es la disociación de los radiofármacos de las proteínas diana, lo que lleva a resultados terapéuticos subóptimos.
• El desarrollo de estrategias para la unión sostenida de radiofármacos a proteínas específicas del tumor es crucial para avanzar en el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Diseñar radiofármacos con una nueva estrategia de ligadura para lograr una orientación sostenida del tumor y una mayor eficacia terapéutica.
• Investigar el uso de la química de intercambio de fluoruro de azufre (VI) (SuFEx) para la conjugación covalente de radiofármacos con proteínas específicas del tumor.
• Evaluar el rendimiento de los radiofármacos diseñados con SuFEx en términos de absorción, retención, imágenes y resultados terapéuticos en estudios clínicos preclínicos y piloto.

Principales métodos:

• Instalación de un enlazador químico SuFEx en los productos radiofármacos para permitir la transición de la unión a la ligación en el momento de la activación del objetivo.
• Conjugación de radiofármacos de ingeniería con residuos de tirosina de las proteínas objetivo mediante la reacción de "clic" SuFEx.
• Evaluación de la unión covalente, la cinética de la disociación, la absorción del tumor, el aclaramiento de los tejidos sanos, las imágenes y la eficacia terapéutica en modelos de ratón y un estudio piloto con pacientes.

Principales resultados:

• El inhibidor de la proteína de activación de los fibroblastos (FAPI) diseñado por SuFEx demostró una unión covalente de más del 80% y una disociación mínima durante seis días.
• SuFEx-FAPI mostró un aumento del 257% en la captación del tumor y una retención del tumor 13 veces mayor en comparación con el FAPI original en ratones, con un aclaramiento rápido de los tejidos sanos.
• Los estudios piloto de imágenes identificaron más lesiones tumorales en pacientes con cáncer utilizando la estrategia SuFEx, y la terapia dirigida con radionucleidos con FAPI diseñado por SuFEx y un radioligando de antígeno de membrana prostática específico (PSMA) condujo a una regresión tumoral significativa en ratones.

Conclusiones:

• La estrategia de ligadura SuFEx crea efectivamente radiofármacos con un objetivo de tumor sostenido y una mayor retención, superando las limitaciones clave de las terapias actuales de radionucleidos dirigidos.
• Este enfoque mejora significativamente las imágenes tumorales y la eficacia terapéutica, como se ha demostrado con los objetivos FAPI y PSMA.
• La adaptabilidad de la química de SuFEx sugiere un potencial de aplicación a una amplia gama de objetivos de cáncer, ofreciendo una plataforma versátil para el desarrollo de radiofármacos de próxima generación.